Genetic risk prediction using a nationwide blood donor platform - an inflammatory bowel disease case study

Inflammatorisk tarmsygdom (IBD) er kroniske betændelsestilstande i tarmene, primært opdelt i to sygdomme; Crohn’s sygdom eller morbus Crohn (CD) og colitis ulcerosa (UC). Sygdommene menes at være forårsaget af et dysreguleret immunrespons mod kommensale mikroorganismer hos individer der er genetisk disponerede samt i risiko pga. livsstil eller miljø. Prævalensen er højest i Nordeuropa og Canada, men både prævalens og incidens er stigende på verdensplan. Antallet af sygdomstilfælde er højest i alderen 10-40 år, men CD har muligvis en sekundær øget incidens senere i livet. Selvom fremskridt inden for genetik har forbedret vores forståelse for IBD og identificeret flere genetiske risiko faktorer, har vi endnu ikke fuldt formået at omsætte denne viden til klinisk brug. <br/>Det overordnede formål var at undersøge, hvorvidt en forskningskohorte bestående af bloddonorer kan benyttes til at undersøge genetisk prædiktion af IBD. Projektet inkluderer både genetiske og epidemiologiske studier, hvori forskelle i helbred og risiko for inflammatorisk tarmsygdom undersøges for bloddonorer og den generelle befolkning. Dertil afprøves det om polygene risikoscorer, baseret på data fra det Danske Bloddonorstudie, kan prædiktere IBD. Vores endelige mål var at foreslå prædiktionsmodeller for IBD, CD og UC, som kan forbedres i fremtidige studier. Selvom incidensen for IBD topper i den tidlige voksenalder, kan sygdommen opstå i løbet af hele livet. Fremtidige IBD patienter kan derfor nå at tilmelde sig bloddonorkorpset, donere blod, og deltage i det Danske Bloddonorstudie, før de udvikler IBD. Disse tilfælde af IBD samt data indsamlet i det Danske Bloddonorstudie muliggjorde brugen af bloddonorer i dette forskningsprojekt.<br/>Når bloddonorer indgår som deltagere i sundhedsforskning er det vigtigt at være opmærksom på den såkaldte: Healthy Donor Effect. Udtrykket benyttes til at beskrive effekten af den selektion for godt helbred, som donorerne gennemgår ved registrering som bloddonor og ved hver efterfølgende bloddonation. Dette resulterer i en lavere dødelighed og sygelighed iblandt bloddonorer. Dette fænomen er udtryk for en selektionsbias og confounding effekt forårsaget af de sundhedskrav, som donorerne skal opfylde ved tilmeldingen som bloddonor og alle bloddonationer. Da bedre helbred blandt bloddonorerne muligvis påvirker risikoen for IBD, undersøgte vi eventuelle forskelle i sundhedsrelateret livsstil og risiko for kronisk inflammatoriske sygdomme mellem bloddonorer og den generelle befolkning. Ved hjælp af data fra Den Nationale Sundhedsprofil for 2010 og 2013, udførte vi disse undersøgelser med henblik på, at forbedre vores forståelse for bloddonorkohorten, og derved hjælpe med at vurdere generaliserbarheden af fremtidige resultater. Det første studie viste, at bloddonorerne rapporterede bedre helbred end ikke-donorer. Donorerne havde også lavere dødelighed end ikke-donorer, HR = 0.4. Dertil viste vi, at bloddonorer med større sandsynlighed deltager i sundhedsundersøgelser. Endeligt beskrev vi forholdet mellem helbred og adfærd relateret til bloddonation; at blive bloddonor, udtræde af kohorten samt donationsintensitet. I studie nummer 2 undersøgte vi forskelle i incidens og risiko for en række almindelige kronisk inflammatoriske sygdomme, blandt andet CD og UC, mellem bloddonorer og ikke-donorer. Dertil undersøgte vi hvorvidt variation i livsstil, herunder body mass index, rygning, alkoholforbrug, fysisk aktivitet samt form, og diæt, kunne forklare eventuelle forskelle i risiko for sygdom mellem bloddonorer og ikke-donorer. Generelt set havde bloddonorerne lavere incidens og risiko for sygdom. Effekten blev mindre efter justering for livsstilsfaktorerne, men forsvandt ikke fuldstændig. Resultaterne fra de to første studier indikerer, at bloddonorerne er sundere og har en lavere risiko for IBD både på grund af livsstil og gentagen selektion.<br/>Før vi påbegyndte studiet omkring genetisk prædiktion af IBD i bloddonorkohorten, udarbejdede vi et systematisk review af den eksisterende litteratur. Formålet var at beskrive polygene risikoscorer og lignende brug af genetik til prædiktion af IBD. Den systematiske søgning, screening og selektion af litteratur resulterede i 26 artikler. Blandt de inkluderede artikler varierede prædiktionsevnen, målt ved arealet under receiver operating characteristics kurven (AUROC), fra AUROC = 0.682 til AUROC = 0.864 for prædiktion med polygene risikoscorer og andre metoder. De fleste studier rapporterede AUROC &lt; 0.7. Disse værdier kunne bruges som målestok for vores prædiktionsanalyser i bloddonorer. Vi udregnede polygene risikoscorer for CD, UC, og IBD for omkring 90.000 deltagere i det Danske Bloddonorstudie. Risikoscorerne var baseret på de senest udgivne summary statistics fra International Inflammatory Bowel Disease Genetics Consortium. Vores resultater viste, at individer diagnosticeret med IBD havde højere polygene risikoscorer. Det samme blev fundet for individer hvis forældre er diagnosticeret med IBD. På trods af den statistiske sammenhæng mellem polygene risikoscorer og IBD, var prædiktionsevnen for de udarbejde prædiktionsmodeller beskeden, AUROC ≈ 0.59-0.64 afhængig af model og fænotype. Dog udgør disse resultater et solidt udgangspunkt for fremtidig forbedring og udvidelse af modellerne, blandt andet i form af højere antal cases eller inklusionen af anden relevant data. Tilsammen viser vores resultater, hvordan bloddonorer kan bruges som forskningsplatform for undersøgelser af komplekse sygdommen. Samtidigt bidrager vores undersøgelser med viden omkring generaliserbarheden af observationer hos bloddonorer.

Fetched live from OpenAlex and de-inverted. Abstracts are not stored in this database: the inverted indexes are 8.6 GB of the frame’s 9.3 GB of text, and the host has 13 GB free.