Messung des neurotoxischen Potentials und der Organverteilung Makrozyklischer Laktone in mdr1-defizienten Mäusen
Bibliographic record
Abstract
Die Makrozyklischen Laktone (ML), zu unterscheiden in Avermectine (z.B. Ivermectin (IVM), Selamectin und Doramectin) und Milbemycine (z.B. Moxidectin (MOX), Milbemycinoxim (MIL)), stellen in der Veterinärmedizin häufig gebrauchte Antiparasitika dar. Im Parasiten führen sie durch die Öffnung von Glutamat- und GABA-gesteuerten Chloridkanälen zu einer schlaffen Paralyse. Die Anwendung ist beim Säuger dagegen durch die Barrierefunktion der Blut-Hirn-Schranke (BHS), an der P-Glycoprotein (Pgp) als Efflux-Transporter die ML unter ATP-Verbrauch aus dem ZNS zurück in das Blutkompartiment pumpt, sehr sicher. Allerdings zeigen insbesondere Hunde der Rasse Collie häufig Vergiftungssymptome nach der Gabe von IVM. Ursache dafür ist eine 4 Basenpaar-Deletion im MDR1-Gen des Hundes (nt230(del4)), welche zu einer unvollständigen Translation des Proteins führt. In gezielt durchgeführten Studien zeigte sich, dass die neurotoxische Wirkung je nach eingesetzter Substanz sehr differierte. So wurde die Gabe von 1 mg/kg MOX von MDR1-defekten Collies gut toleriert, während IVM in der gleichen Dosierung schon Vergiftungsanzeichen hervorrief.Ziel dieser Arbeit war es, die Gehirnkonzentrationen bei fehlendem Pgp für IVM, MOX und MIL zu ermitteln und deren Neurotoxizität zu messen, um eine Aussage über das unterschiedliche neurotoxische Potenzial der einzelnen ML treffen zu können. Als Tiermodell standen Mäuse der CF-1-Linie, die eine natürliche Mutation im mdr1a-Gen aufweisen, sowie mdr1a,b-Doppelknockout Mäuse zur Verfügung. Bei fehlendem Pgp penetrieren IVM und MOX nach Applikation von 0,2 mg/kg vergleichbar in das ZNS, MIL dagegen nur zu 20%. Vergleichbare Werte erreichte man für MIL erst nach Applikation der therapeutischen Dosierung von 2,5 mg/kg. Bei den Applikationsstudien an Wildtyp Mäusen mit intakter BHS stellte sich heraus, dass IVM die geringsten, MOX mittlere und MIL die höchsten Gehirnkonzentrationen aufweist. Somit hat IVM die höchste und MIL die geringste Affinität zu Pgp. Die Neurotoxizität wurde mit Hilfe eines neuen Rotarod-Setups gemessen und verglichen. Es zeigte sich, dass eine höhere Dosierung von MOX (0,7 mg/kg) und MIL (40 mg/kg) als von IVM (0,35 mg/kg) benötigt wird, um eine vergleichbare Beeinträchtigung der Laufperformance auf dem Rotarod zu erreichen. Verantwortlich dafür ist vermutlich die unterschiedliche Interaktion der einzelnen ML mit dem GABAA-Rezeptor. In weiteren Untersuchungen muss geklärt werden, ob dafür eine unterschiedliche Affinität oder die intrinsische Aktivität an dem Rezeptor verantwortlich ist.
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How this classification was reachedexpand
Full frame machine prediction
Teacher imitationNot calibrated prevalence, not ground truth. Human validation pending. The Gemma side is a direct model label for every work in the frame, read from the title-only record. The Codex side is a classifier learned from the 10,348 direct Codex labels and calibrated to design-weighted sample rates; fields without enough sample support carry no Codex call. Candidate is the union of the two sides; consensus is their intersection. These outputs are machine_predicted_unvalidated and are not human labels.
Distilled classifier scores by category (both heads)
| Category | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Metaresearch | 0.001 | 0.001 |
| Meta-epidemiology (narrow) | 0.000 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (broad) | 0.000 | 0.000 |
| Bibliometrics | 0.001 | 0.001 |
| Science and technology studies | 0.000 | 0.000 |
| Scholarly communication | 0.000 | 0.000 |
| Open science | 0.000 | 0.000 |
| Research integrity | 0.001 | 0.001 |
| Insufficient payload (model declined to judge) | 0.002 | 0.001 |
Machine scores (provisional)
The two teacher heads of the student model, read on this work. A score orders the frame for review; it never asserts a category, and the validation status ships verbatim with every row.
Baseline scores from an immature model (maturity gate not passed, 7 training rounds). Scores rank; they never assert a category.
score_only:v0-immature-baseline · verbatim from the scoring run: score_only means the number may rank works, and no category label ships from itClassification
machine, unvalidatedMachine predicted; a candidate call from one source (direct Gemma or distilled Codex), not a consensus.
How this classification was reached, model by model and score by score, is at the end of the page under "How this classification was reached".