Associations de la volumétrie des sous-champs hippocampiques avec la neuropathologie d'Alzheimer et les performances mnésiques dans le vieillissement normal

L’hippocampe, situé dans le lobe temporal médian (LTM), est crucial pour la mémoire. La variabilité des performances mnésiques a souvent été liée à sa morphologie et à son atrophie progressive avec l’âge, un processus accentué dans la maladie d’Alzheimer (MA). Cette dernière se caractérise par des plaques d’amyloïde β et des enchevêtrements neurofibrillaires (ENF), initialement formés dans le LTM, entrainant son atrophie et le déclin mnésique. L’atrophie du sous-champ CA1 de l’hippocampe est associée à la MA, tandis que celle du gyrus denté (GD) est liée au vieillissement normal. Ces régions ont des fonctions distinctes, ce qui explique les trajectoires d’atrophie parallèles, mais distinctes, dans le vieillissement normal et la MA, toutes deux affectant la mémoire. La volumétrie des sous-champs hippocampiques (scHPC) pourrait être un biomarqueur de la neurodégénérescence, reliant l’atrophie normale et pathologique aux ENF et au déclin mnésique. Cette thèse examine les relations entre la mémoire, les volumes des scHPC et l’accumulation d’ENF et de plaques d’amyloïde β à travers deux études aux devis expérimentaux différents: l’un transversal et l’autre longitudinal. La première étude explore les associations entre la mémoire et les volumes des scHPC. La seconde examine les variations sur une période de deux ans entre les scHPC, les marqueurs neuropathologiques de la MA et la mémoire. L’ensemble de cette thèse porte sur une base de données constituée de 173 participants âgés de 55 à 85 ans, avec ou sans trouble cognitif. Les données d’imagerie des ENF et des plaques d’amyloïde β ont été obtenues à l’aide des traceurs TEP [18F]MK6340 et [18F]AZD4694. Celles sur les volumes des sous-champs hippocampiques (scHPC) ont été obtenues à partir d’IRM T2. Les scHPC ont été segmentés pour inclure les suivants : 1) GD ; 2) CA2 et CA3 (CA2/CA3) ; 3) CA1 ; 4) strates radiatum, lacunosum et moleculare (SRLM) ; et 5) subiculum. La mémoire a été évaluée par des tâches verbales de reconnaissance et de rappel libre différées, ainsi que par des tâches visuelles de reconnaissance et de de rappel libre différées. Les résultats de la première étude montrent des liens entre le rappel libre, qu’il soit visuel ou verbal, et les volumes du GD et de CA2/CA3. Ceci est compatible avec l’état actuel de la littérature qui montre que le GD permettrait d’avoir des souvenirs plus distincts et mieux structurés, alors que CA2/CA3 favoriserait le rappel complet d’un souvenir à partir d’une de ses composantes. Nos résultats montrent aussi l’existence de liens entre la mémoire verbale et les volumes des régions CA1 et SRLM, lors du rappel par reconnaissance tout autant qu’en rappel libre. La mémoire verbale implique toujours un contexte et la littérature animale montre que CA1 joue un rôle crucial dans le rappel du contexte associé aux souvenirs, ce qui concorde bien avec nos résultats. Les couches profondes de CA1 constituent la grande majorité de SRLM, ce qui pourrait expliquer pourquoi elles étaient fonctionnellement associées ici. Ainsi, dans cette première étude, nous avons lié certains scHPC à des processus mnésiques jusqu’alors décrits chez l’animal, et pouvant rendre compte chez l’humain des performances mnésiques liées à l’âge. Les résultats de la seconde étude montrent que l’augmentation sur deux ans des plaques d’amyloïde β a une faible valeur prédictive d’atrophie des scHPC et des performances mnésiques. En revanche, l’augmentation des ENF dans l’hippocampe et dans le cortex entorhinal était significativement associée à la performance mnésique et à l’atrophie de CA1, un scHPC connu pour être touché dans la MA. Pourtant, une analyse de médiation révèle que ce n’est pas l’atrophie de CA1 qui peut expliquer la liaison entre l’accumulation d’ENF et le déclin mnésique. Une explication pourrait être une réduction de l’apport des scHPC au déclin de la mémoire alors que l’atteinte neuropathologique affecte un territoire cérébral de plus en plus large, comme trouvé dans les conditions de TCL ou de MA légère. _____________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : hippocampe, sous-champs hippocampiques, tau, amyloïde β, maladie d’Alzheimer, analyses longitudinales

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