Développement et évaluation de la stabilité de formulations pharmaceutiques destinées à la population pédiatrique

Le manque de produits pharmaceutiques destinés à la population pédiatrique est un problème auquel sont confrontés les professionnels de la santé. Les pharmaciens doivent fréquemment se tourner vers les médicaments destinés aux adultes afin de fournir aux jeunes patients les traitements adéquats. L’utilisation de préparations magistrales pour adapter les médicaments homologués aux besoins de la population pédiatrique reste, encore à ce jour, l’option la plus souvent utilisée. Dans ce mémoire, nous proposons le développement et l’évaluation de nouvelles formulations pharmaceutiques destinées à la population pédiatrique afin de bonifier les options thérapeutiques mises à la disposition des professionnels de la santé. De plus, nous avons exploré l’utilisation de nouvelles techniques spécialisées pour surmonter des défis analytiques rencontrés, ultimement dans le but de déterminer en toute confiance la stabilité et la sécurité de ces nouvelles formulations. La première étude visait à évaluer la stabilité de préparations magistrales de chlorhydrate de clonidine (20 µg/mL) préparées avec des comprimés dans le véhicule commercial Ora-Blend. Les formulations embouteillées ont été conservées à 25°C/60% RH pendant 90 jours. Les défis analytiques rencontrés lors de l’analyse de la stabilité chimique ont été surmontés par l’implémentation d'une nouvelle méthode d'extraction en phase solide, ayant permis d’optimiser la quantification du chlorhydrate de clonidine, se retrouvant qu’en très faible quantité dans les formulations orales. L'absence d'instabilités physiques, évaluée par des mesures qualitatives et quantitatives, et l’absence d'instabilités chimiques, mise en évidence par une méthode HPLC-UV indicatrice de stabilité, confirment qu’accorder une date de péremption de 90 jours à ces préparations magistrales serait approprié. La deuxième étude portait sur l’évaluation de la stabilité de préparations magistrales d’hydroxyurée (100 mg/mL) dans l’Ora-Blend. Dans le cadre de cette étude, différentes méthodes de préparation (mortier, mélangeur, QuartetRx) et différentes sources de principe actifs (poudre, contenu des capsules, capsules entières) ont été étudiées. Toutes les formulations ont été conservées à 25°C pendant 90 jours dans des bouteilles et 14 jours dans des seringues orales. Le développement d'une méthode HPLC indicatrice de stabilité impliquant la dérivation de l’hydroxyurée par le xanthydrol aura permis la rétention l’hydroxyurée sur une colonne à phase inverse de type C18. Plus de 90.0 % de la concentration initiale d’hydroxyurée a été conservé tout au long de l’étude, et ce, pour toutes les conditions testées. L’évaluation visuelle des préparations n’a révélé aucun changement au cours de l’étude de stabilité. Des changements de pH allant jusqu'à 1.6 unités ont toutefois été observés après 90 jours d’entreposage et ont mis en lumière une voie de dégradation de l’hydroxyurée, générant ultimement l’ion ammonium. Ce dernier a été quantifié et les concentrations mesurées, définies comme acceptables. Les résultats ont montré que toutes les formulations d’hydroxyurée étudiées sont demeurées stables jusqu’à 90 jours à 25°C. Pour terminer, une étude exploratoire ayant pour but d’évaluer des comprimés à croquer à saveur d’érable a été réalisée. Le sucre d’érable et un arôme naturel d’érable ont été ajoutés à la composition des comprimés afin d’obtenir une saveur suffisamment prononcée pour masquer le goût amer de l’acétaminophène. Une étude de stabilité préliminaire, impliquant une période de 30 jours d’entreposage dans des conditions de stabilité accélérées (40°C/75%RH), aura permis d’explorer les propriétés physico-chimiques de cette nouvelle formulation, de soulever les défis potentiels et de générer des hypothèses en lien avec l’augmentation de dureté observée après seulement 14 jours d’entreposage. Les résultats de cette étude préliminaire serviront de point de départ pour le futur développement de produits pharmaceutiques à la saveur du Québec. Les techniques utilisées et les études réalisées dans le cadre de ce projet de maîtrise auront permis de générer des résultats robustes qui pourront être utilisés par les professionnels de la santé. Ces informations seront pertinentes à la pratique pharmaceutique et permettront d’offrir à la population pédiatrique des nouvelles options de traitement sécuritaires et efficaces.

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