LRH-1 interagit avec TEAD4 pour promouvoir la migration et l’invasion d’un modèle cellulaire de cancer du sein triple négatif

Depuis 2018, le cancer du sein est la forme de cancer la plus répandue chez les femmes au Canada et représente environ 26 % de tous les cas de cancer. Chaque jour, 80 femmes reçoivent un diagnostic de cancer du sein et 15 décèdent de cette maladie. En raison de son hétérogénéité, le cancer du sein est divisé en sous-types, caractérisés par l’expression de récepteurs aux estrogènes (ER), de récepteurs à la progestérone (PR) et de récepteurs du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2), ou son absence. Le cancer du sein triple négatif (TNBC) n’exprime pas ER, PR et HER2 et est connu pour son risque métastatique élevé. Par conséquent, il ne peut pas être ciblé par les thérapies hormonales traditionnelles et la chimiothérapie reste le traitement le plus utilisé pour le moment. Il est donc essentiel de trouver de nouvelles pistes qui pourraient être utilisées comme cibles thérapeutiques dans le traitement du TNBC. Le récepteur nucléaire NR5A2, communément appelé le récepteur hépatique homologue 1 (LRH-1), est un récepteur nucléaire orphelin important dans la régulation de nombreux processus biologiques. Il a déjà été prouvé que LRH-1 favorise la progression de nombreux cancers, dont le TNBC, mais ses mécanismes moléculaires ne sont pas encore bien définis dans ce type de cancer. Afin de déterminer le rôle de LRH-1 dans la progression du TNBC, cette étude s’est concentrée sur l’identification de ses interactions avec des cofacteurs ou des facteurs de transcription pour mieux comprendre comment il régule l’expression des gènes importants dans la progression de ce type de cancer du sein. L’immunoprécipitation de la chromatine suivie du séquençage (ChIP-Seq), réalisée dans le modèle cellulaire MDA-MB-231, a permis d’identifier les régions spécifiques au TNBC qui sont liées par LRH-1. Pour déterminer le potentiel de discussion croisée avec LRH-1, ces régions ont été superposées avec les données ChIP-Seq pour des facteurs déjà connus pour promouvoir le TNBC : JUNB, YAP, TAZ et TEAD. L’analyse de l’ontologie des gènes a été effectuée sur les 1056 gènes associés aux 871 régions communes du chevauchement des données de ChIP-Seq. Fait intéressant, plusieurs processus sont impliqués dans l’invasion et la migration des cellules cancéreuses du sein, suggérant que cette interaction pourrait être importante dans les processus métastatiques du TNBC. Nous avons ensuite confirmé que LRH-1 interagit dans le même complexe protéique que YAP et TEAD en effectuant une co-immunoprécipitation suivie d’immunobuvardage de type western. Par la suite, comme TEAD et YAP sont déjà connus dans la littérature pour leur implication dans les processus métastatiques du TNBC, seulement le rôle de LRH-1 a fait l’objet de cette partie de l’étude. Ainsi pour valider l’effet sur la migration des cellules cancéreuses de TNBC et l’invasion des tissus et des organes distants, l’expression de LRH-1 a été diminuée partiellement (KD), en utilisant le système d’ARN interférent, ou a été augmentée, grâce à l’utilisation d’une lignée de surexpression stable. Les niveaux d’expression des gènes sélectionnés, associés aux régions liées communes, ont été quantifiés par PCR quantitative, qui a montré une diminution de leur expression en condition de KD de LRH-1. Par la suite, la migration et l’invasion de deux modèles cellulaires de TNBC ont été quantifiés par la technique d’induction de blessures et en essais de chambre de Boyden en condition de traitement pharmacologique avec le ML-180, antagoniste connu de LRH-1. Le traitement ciblant thérapeutiquement LRH-1 a causé une diminution de la migration et de l’invasion pour les deux modèles cellulaires. Cette étude révèle les mécanismes par lesquels LRH-1, avec l’aide de YAP et TEAD, favorise la propagation du TNBC et permet de prouver le potentiel de LRH-1 comme cible thérapeutique dans ce type de cancer du sein.

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