Synthesis, characterization and anticancer/antifungal
\nevaluation of ruthenium complexes bearing an enzyme
\ninhibitor

<br>Plusieurs personnes à travers le monde et approximativement 50% des Canadiens seront atteints
\ndu cancer au cours de leur vie, et il est attendu qu'un quart de tous les Canadiens succombera à
\ncette maladie. Plus spécifiquement, une Canadienne sur quatre recevra un diagnostic de cancer
\ndu sein durant sa vie. Malgré les nombreux problèmes y étant associés, la chimiothérapie est de
\nloin l'une des méthodes les plus efficaces pour le traitement de différents cancers. À comparer
\naux composés purement organiques, les complexes inorganiques possèdent des propriétés
\nuniques, et peuvent offrir d'intéressantes opportunités au champ de la chimiothérapie. Un
\nexemple de drogue très connue et utilisée en chimiothérapie est le cisplatine, un complexe à base
\nd'un métal de transition qui est administré aux patients cancéreux pour le traitement d'une variété
\nde cancers incluant celui du sein. Comme la cible des drogues à base de platine est
\nprincipalement l'ADN, ces composés ne sont pas seulement toxiques pour les cellules
\ncancéreuses, mais le sont aussi pour les cellules saines. Étant donné ce manque de sélectivité,
\nles patients souffrent de plusieurs effets secondaires importants tels que la toxicité neurologique
\net/ou rénale ou bien la suppression de la moelle osseuse. En parallèle, les cellules cancéreuses
\ndéveloppent une certaine résistance aux drogues à base de platine, limitant ainsi leur usage
\nclinique. Malgré les importants problèmes lui étant associés, le cisplatine et ses dérivés sont
\ntoujours largement utilisés aujourd'hui. Le développement de nouveaux traitements alternatifs est
\ndonc requis, incluant le design de drogues inorganiques ayant une activité et sélectivité accrues.</br> <br>
\nLes complexes à base de ruthénium attirent présentement beaucoup l'attention, comme ils sont
\ntrès prometteurs en vue de remplacer les drogues à base de platine en tant que traitement de
\npremière ligne: par exemple, certains 1) démontrent une activité considérable contre les lignées
\ncellulaires résistantes au cisplatine, ii) induisent une incidence d'effets secondaires moins élevée
\nà comparer aux agents thérapeutiques à base de platine, et iii) donnent lieu à activité
\nantiproliférative selon différents mécanismes. Certains complexes à base de ruthénium comme
\nRAPTA-C, NAMl-A, TLD-1433 et KP1090 ont été l'objet d'études précliniques et cliniques. Une
\nstratégie intéressante pouvant potentiellement augmenter la probabilité de survie de patients
\natteints du cancer est de créer des drogues multitâches, capable de promouvoir la mort de
\ncellules cancéreuses par divers mécanismes, simultanément. Les complexes de ruthénium
\ncomportant des ligands ayant une activité biologique connue émergent comme étant des
\ncandidats prometteurs pour différentes raisons: 1) cette stratégie peut mener à des complexes de
\nruthénium multitâches pour lesquels le métal et les ligands sont mutuellement responsables pour leur activité anticancéreuse, permettant ainsi de réduire l'incidence de mécanismes de résistance,
\net il) les effets synergiques potentiels résultant de l'usage combiné de plusieurs drogues peut
\nmener à des traitements à plus court terme.</br> <br>
\nLe projet de recherche présenté ici a pour but la création de nouvelles drogues à base de
\nruthénium comportant des inhibiteurs de croissance cellulaire (anastrozole et letrozole) qui sont
\nlargement utilisés pour le traitement des cancers à récepteurs d'oestrogène positifs (ER+).
\nL'aromatase (CYP19) est une enzyme responsable de catalyser la réaction de production
\nd'oestrogène chez les femmes ménopausées. Il a été rapporté que l'anastrozole et le letrozole
\nse lient au fer de l'enzyme aromatase via la coordination d'un azote de leur cycle triazole, résultant
\nen l'inhibition de l'activité catalytique de l'enzyme et la déprivation des cellules cancéreuses ER+
\nde leur oestrogène. Les principaux objectifs de cette thèse de doctorat sont les suivants: 1)
\nsynthétiser, purifier et caractériser différents complexes de ruthénium comportant des ligands
\npouvant inhiber la croissance des cellules cancéreuses (anastrozole et letrozole); il) évaluer in
\nvitro l'activité antiproliférative ainsi que les propriétés inhibitrices de l'aromatase de ces
\ncomplexes de ruthénium dans des lignées cellulaires de cancer du sein, et évaluer leur toxicité in
\nvivo; iil) apporter des modifications structurales aux complexes de ruthénium, et évaluer leur
\ninfluence sur leur activité, sélectivité et toxicité .</br> <br>
\nAu cours de ce projet, plusieurs complexes de Ru(ll) et Ru(lll) ayant des structures différentes et
\ncomparant des inhibiteurs de l'aromatase ont été synthétisés en utilisant des techniques
\nd'atmosphère inerte telles que des systèmes de lignes à Schlenk, de boîte-à-gants et de
\npurification de solvants. Les espèces ont ensuite été caractérisées en utilisant diverses
\ntechniques telles que la spectroscopie RMN, l'analyse élémentaire, la spectrométrie de masse et
\nl'analyse structurale par diffraction des rayons-X. La solubilité et la stabilité des composés ont été
\ntestées préalablement à l'étude de leur activité en milieu biologique. Une série de complexes
\nRu(ll)-benzene comportant un ligand anastrozole ont été synthétisés et leur potentiel
\nanticancéreux évalué contre des cellules de cancer du sein ER+. Bien que les complexes ont
\ndémontré une considérable cytotoxicité in vitro contre les cellules de cancer du sein, seulement
\nun de ces composés s'est avéré assez stable en milieu de culture cellulaire et a démontré
\ns'accumuler de façon accrue dans les cellules cancéreuses. Alors que l'anastrozole seul n'a pas
\ndémontré de cytotoxicité in vitro contre les cellules cancéreuses, ce complexe de ruthénium a
\nquant à lui démontré une considérable cytotoxicité ainsi qu'une certaine activité inhibitrice de
\nl'enzyme aromatase, ce qui fut démontré de façons expérimentale et théorique. De plus,
\ncontrairement au cisplatine, les embryons de poisson zèbre ayant été exposés à certains de ces complexes de ruthénium (à 12.5 μM) ont suivi un développement normal, indiquant une faible
\ntoxicité pour ce type de composés. Les résultats de cette étude ont été publiés dans
\nOrganometallics 2019, 38, 702-711.</br> <br>
\nSuite à cette étude initiale, nous avons été intéressés à évaluer à quel niveau la nature du type
\nde structure des complexes de ruthénium peut affecter leurs propriétés chimiques et biologiques.
\nEn fait, contrairement aux complexes Ru(ll)-benzène qui ont presque exclusivement été étudiés
\npour leurs applications contre le cancer, d'autres types de complexes de Ru(ll) n'ont pas été
\nétudiées en profondeur à cette fin . De plus, les complexes de Ru(lll) ont été rapportés pour leurs
\npropriétés antimétastatiques potentielles, faisant d'eux des candidats prometteurs pour l'inhibition
\nde métastases chez les patients ayant reçu un diagnostic de cancer de sein métastatique. Lors
\nde cette deuxième partie de l'étude, des espèces de ruthenium (Il) (Ru(ll)- cyclopentadiényle and
\nRu(ll)-cyclooctadiène) et de Ru(lll) comportant un inhibiteur de l'aromatase ont alors été
\nsynthétisées puis caractérisées. Dans le cas de la préparation du complexe Ru(ll)cyclooctadiène,
\nune réaction assistée par un réacteur à micro-ondes fut développée puis
\noptimisée afin d'améliorer le rendement et minimiser la durée de l'expérience. Plusieurs
\nméthodes chromatographiques en phase normale ont aussi été développées afin de purifier
\ncertains des composés rapportés dans cette étude. Tandis que la plupart des complexes
\npréparés pour cette étude se sont avérés instables en conditions biologiques, le complexe Ru(ll)cyclopentadiényle,
\nla seule espèce de la série pour laquelle le ligand anastrozole est coordonné
\nau ruthénium par une fonction nitrile (et non via l'azote de son cycle triazole), s'est avéré très
\nstable en conditions biologiques, indiquant l'important effet du type de complexe de ruthénium et
\ndu mode de coordination de leurs ligands sur leur stabilité. Même si la cytotoxicité in vitro et la
\ntoxicité in vivo (modèle de poisson zèbre) de ce type de complexe a confirmé leur haut potentiel
\npour la thérapie du cancer du sein chez les cancers ER+ et les cancers agressifs triple négatif du
\nsein (TNBC), nos études expérimentales et théoriques suggèrent que leur activité inhibitrice pour
\nl'aromatase n'est pas plausible pour ce système étant donné l'encombrement stérique des
\ngroupes PPh3, prévenant ainsi l'interaction entre le complexe et l'enzyme cible. Les résultats de
\ncette étude ont été publiés dans European Journal of Medicinal Chemistry 2020, 112030.</br> <br>
\nLe potentiel élevé de composés à base de métaux de transition pour des applications
\nantifongiques et le fait que le mode d'action de certaines des drogues antifongiques (comme le
\nfluconazole) soient connues pour impliquer une interaction entre un cycle azole et une enzyme
\nfongique (CYP51), un mode d'action réminiscent de l'enzyme aromatase (CYP19) et certains de
\nses inhibiteurs, nous a motivé à évaluer l'activité antigongique du complexe de ruthénium préalablement investigué (qui comprend un cycle triazole libre dans sa structure) ainsi que
\nquelques espèces structuralement rapprochées. CYP51 est connu pour catalyser la biosynthèse
\nde l'ergostérole, la composante majeure de la membrane cellulaire fongique, jouant un rôle
\nessentiel de biorégulation de la fluidité et l'intégrité de la membrane

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