Contribution of known and novel DNA repair genes to pancreatic cancer susceptibility

Pancreatic adenocarcinoma (PAC) is a deadly malignancy that most commonly presents at a late stage and is ultimately refractory to systemic therapies.Even more devastating is the familial clustering of PAC (and other cancers) that is observed in 10-15% of cases.These kindreds, however, represent an opportune subset of patients for studies aimed at early detection and precision oncology strategies.While a fraction of the observed familial clustering of PAC is attributable to inherited (i.e., germline) genetic mutations in known PAC susceptibility genes (e.g., BRCA1 and BRCA2), the genetic causes for the overwhelming majority of familial PAC (~85%) remain undefined.The rapid lethality of PAC has hindered the collection of DNA, tumour specimens, and high-quality clinical and epidemiologic data that are critical for genetic studies of PAC.Herein, we demonstrate that a rapid ascertainment methodology, as used by the Quebec Pancreas Cancer Study (QPCS), a prospective clinic-based PAC research registry that was established in our lab in 2012, leads to high participation rates and allows for the collection of rare "high-risk" kindreds for studies of PAC heredity.Motivated by recent studies by our group and others suggesting that PAC associated with germline mutations in homology-directed DNA repair (HDR) genes have increased sensitivities to DNA damaging agents (e.g., platinums) and poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors, we combined the resources of the QPCS and the Ontario Pancreas Cancer Study to define the prevalence of germline mutations in 4 known HDR-implicated PAC susceptibility genes (BRCA1, BRCA2, PALB2 and ATM) among 150 consecutive PAC cases with French-Canadian ancestry -a population known to harbour founder (i.e., recurrent) mutations in these genes -and 236 cases unselected for ancestry.Using clinical data collected by these registries, we provide supporting evidence for the role of precision therapy in this PAC subtype, and make recommendations for reflex genetic testing that can be easily applied in the routine v Résumé L'adénocarcinome pancréatique (ACP) est un cancer mortel qui se présente le plus souvent à un stade avancé et finit par être réfractaire aux thérapies systémiques.Encore plus dévastatrice est l'agrégation familiale de l'ACP (et d'autres cancers) qui est observée chez 10-15% des cas.Cependant, ces apparentés représentent un sous-ensemble opportun de patients pour des études visant la détection précoce et les stratégies d'oncologie de précision.Alors qu'une fraction de l'agrégation familiale observée de l'ACP est attribuable aux mutations génétiques héréditaires (c.à-d., germinales) dans les gènes de susceptibilité à l'ACP connus (ex., BRCA1 et BRCA2), les causes génétiques de la majorité de l'ACP familial (~85%) restent indéfinies.La mortalité rapide de l'ACP a entravé la collecte d'ADN, de spécimens de tumeurs et de données cliniques et épidémiologiques de haute qualité qui sont essentielles pour les études génétiques de l'ACP.Nous démontrons ici qu'une méthodologie d'inspection rapide, telle qu'utilisée par l'Étude Québécoise sur le cancer du pancréas (QPCS), un registre prospectif de recherche sur les ACPs établi dans notre laboratoire en 2012, conduit à des taux de participation élevés et permet de rassembler de rares cas d'apparentés «à haut risque» pour des études sur l'hérédité de l'ACP.Suivant des études récentes de notre groupe et d'autres groupes suggérant que l'ACP associé aux mutations germinales dans les gènes de réparation homologue directe de l'ADN (RHD) ont une sensibilité accrue aux agents endommageant l'ADN (ex.platines) et inhibiteurs de poly(ADP-ribose) polymérase, nous avons combiné les ressources du QPCS et de l'Étude Ontarienne sur le cancer du pancréas pour définir la prévalence des mutations germinales dans 4 gènes connus de susceptibilité à l'ACP impliqués dans la RHD (BRCA1, BRCA2, PALB2 et ATM) parmi 150 cas d'ACPs d'ascendance canadienne-française -une population connue comme ayant des mutations fondatrices (c.-à-d.récurrentes) dans ces gènes -et 236 cas non sélectionnés pour l'ascendance.En utilisant les vi données cliniques recueillies par ces registres, nous apportons des preuves du rôle de la thérapie de précision dans ce sous-type d'ACP et faisons des recommandations pour des tests génétiques en reflexe pouvant être facilement appliqués dans la prise en charge de routine de l'ACP.Pour élucider la majorité inexpliquée de cas d'ACP familial, nous avons utilisé le séquençage de nouvelle génération pour investiguer les exomes germinaux de 109 cas d'ACPs provenant de 93 apparentés «à haut risque» et utilisé une approche par filtre pour identifier plusieurs gènes candidats de susceptibilité au ACP qui sont impliqués dans la réparation de l'ADN.Les plus remarquables sont FAN1, NEK1 et RHNO1, dans chacun desquels se trouvaient des mutations pathogènes chez 3 apparentés (3,2%) et démontraient une ségrégation avec l'ACP dans 2 apparentés.L'identification de plusieurs gènes candidats à faible prévalence, plutôt que d'un seul gène majeur dans notre grande série de cas, met en évidence l'hétérogénéité probable de l'hérédité de l'ACP.Une survie défavorable a été observée dans les cas d'ACP au stade précoce avec des mutations germinales dans les gènes de réparation de l'ADN, convergeant vers l'hypothèse que ces cas pourraient représenter un sous-type clinique distinct avec des sensibilités sélectives aux traitements médicamenteux.Dans l'ensemble, cette thèse vise à caractériser la contribution des causes génétiques germinales connues et nouvelles de l'ACP et soutient la notion que des soustypes génétiques distincts d'ACP peuvent bénéficier de thérapies ciblées, soulignant les limites de l'approche généralisée du traitement de l'ACP qui est présentement appliquée.vii

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