Hypertension et régulation de l'expression moléculaire de l'angiotensinogène par la
\nribonucléoprotéine hétérogène nucléaire K

Le diabète est une maladie chronique dont la principale \ncaractéristique est un niveau plasmatique élevé de glucose, qui est causé \nsoit par un défaut dans la production d’insuline, l’action de l’insuline, ou \nles deux à la fois. Plusieurs études ont démontré que l’hyperglycémie \nchronique peut mener à la dysfonction et même la défaillance de \nplusieurs organes, dont le coeur, le système vasculaire, les yeux et les \nreins, se traduisant par des infarctus du myocarde, des accidents \ncérébro-vasculaires et des complications rétinales et rénales, \nrespectivement. La néphropathie diabétique (DN) est la principale cause \nde déficience rénale et affecte près de 25-40% des patients diabétiques. \nLa DN est invariablement associée à un risque élevé d’accident cérébrovasculaire \net de dysfonction cardivasculaire. L’angiotensinogène (Agt) est \nl’unique précurseur de tous les types d’angiotensines. En plus du \nsystème rénine-angiotensine (RAS) sytémique, le rein possède son \npropre système intrarénal et exprime tous les composants du RAS. L’Agt \nest fortement exprimé dans les cellules du tubule proximal rénal (RPTC) \net y est converti en angiotensine II (AngII), le peptide biologiquement actif \ndu RAS. Les patients diabétiques présentent de hauts niveaux d’AngII et \nune augmentation de l’expression des gènes du RAS, suggérant que \nl’activation du RAS intrarénal joue un rôle important dans la progression \nde la DN. Les mécanismes qui contrôlent la régulation du niveau rénal \nd’Agt par l’hyperglycémie et l’insuline demeurent mal compris. \nLe but global de cette thèse est de mieux comprendre les \nmécanismes moléculaires qui contrôlent l’expression du gène Agt chez la \nsouris Akita (un modèle murin de diabète de type 1). Dans cette optique, \nla première partie de la thèse se concentre sur deux facteurs de \ntranscription de la famille des ribonucléoprotéines nucléaires hétérogènes \n(hnRNP). Chan et collaborateurs ont déjà identifié 2 protéines nucléaires \nhnRNP F et hnRNP K, de 48kD et 70kD respectivement. HnRNP F et \nhnRNP K forment un hétérodimère et se lient à l’élément de réponse à \nl’insuline (IRE) présent dans le promoteur du gène Agt du rat et inhibent \nla transcription du gène Agt in vitro. Afin de déterminer si hnRNP F / K \nsont responsables de l’inhibition de l’expression rénale de Agt par \nl’insuline in vivo, nous avons étudié des souris Akita males traités ou non \navec des implants d’insuline pour une période de 4 semaines. Des souris \nnon-Akita males ont été employées comme contrôles. Les souris Akita \ndéveloppent de l’hypertension et de l’hypertrophie rénale. Le traitement à \nl’insuline rétablit les niveaux de glucose plasmatiques et la pression \nsystolique (SBP), et atténue l’hypertrophie rénale, l’albuminurie (ratio \nalbumine/créatinine urinaire, ACR) et les niveaux urinaires d’Agt et AngII \nchez les souris Akita. De plus, le traitement à l’insuline inhibe l’expression \nrénale du gène Agt, tout en augmentant l’expression des gènes hnRNP \nF, hnRNP K et ACE2 (enzyme de conversion de l’angiotensine-2). Dans \ndes RPTC in vitro, l’insuline inhibe Agt, mais stimule l’expression de \nhnRNP F et hnRNP K en présence de hautes concentrations de glucose, \net ce via la voie de signalisation MAPK p44/42 (protéine kinase activée \npar un mitogène). La transfection avec des petits ARN interférents \n(siRNA) contre hnRNP F et hnRNP K prévient l’inhibition de l’expression \nd’Agt par l’insuline dans les RPTC. Cette étude démontre bien que \nl’insuline prévient l’hypertension et atténue les dommages rénaux \nobservés chez les souris Akita diabétiques, en partie grâce à la \nsuppression de la transcription rénale de Agt, via une augmentation de \nl’expression de hnRNP F et hnRNP K. \nLa seconde partie de cette thèse change de focus et se tourne \nvers le facteur Nrf2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2). Nrf2 est \nun facteur de transcription qui contrôle les gènes de la réponse \nantioxydante cellulaire en réponse au stress oxydant ou aux \nélectrophiles. Le but de cette étude est d’examiner l’impact de la \nsurexpression de la catalase (Cat) dans les RPTC sur l’expression du \ngène Agt via Nrf2 et sur le développement de l’hypertension et des \ndommages rénaux résultants chez les souris diabétiques Akita \ntransgéniques (Tg). Nos études ont démontré que la surexpression de \nCat dans les souris Akita Cat-Tg normalise la SBP, atténue les \ndommages rénaux et inhibe l’expression des gènes Nrf2 et Agt dans les \nRPTC. In vitro, le glucose élevé (HG) et l’oltipraz (un activateur de Nrf2) \nstimulent l’expression de Nrf2 et Agt, et cet effet peut être bloqué par la \ntrigonelline (inhibiteur de Nrf2), des siRNA contre Nrf2, des antioxydants \nou des inhibiteurs pharmacologiques NF-κB et MAPK p38. La \nsuppression de sites de réponse à Nrf2 présents dans le promoteur du \ngène Agt du rat abolit la stimulation par l’oltipraz. Finalement, des souris \nmales adultes non-transgéniques traitées avec l’oltipraz montrent une \naugmentation de l’expression de Nrf2 et Agt dans leurs RPTC et cette \naugmentation peut être normalisée par la trigonelline. Ces données \npermettent d’identifier un nouveau mécanisme d’action de Nrf2, par la \nstimulation du gène Agt intrarénal et l’activation du RAS, qui induisent \nl’hypertension et les dommages rénaux par le glucose élevé et les \nespèces réactives de l’oxygène chez les souris diabétiques. Nos \nconclusions permettent de démontrer que l’insuline induit l’expression de \nhnRNP F et hnRNP K, qui jouent ensuite un rôle protecteur en prévenant \nl’hypertension. La surexpression de la catalase dans les RPTC vient \nquant à elle atténuer l’activation de Nrf2 et ainsi réduit la SBP chez les \nsouris Akita.

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