Clinical validation of [18F]-fluoroethoxybenzovesamicol used with positron emission tomography imaging for the detection and quantification of Alzheimer's disease on the basis of cortical cholinergic denervation

La mesure de la perte cholinergique cérébrale pourrait être la meilleure façon d’identifier et quantifier l’évolution de la maladie d’Alzheimer. Le [18F]-fluoroéthoxybenzovesamicol (FEOBV) est un nouveau radiotraceur utilisé avec l’imagerie cérébrale par tomographie d’émission de positons (TEP) qui se lie au transporteur vésiculaire de l'acétylcholine. Chez l'animal et l'humain, le FEOBV s'est révélé sensible et fiable pour caractériser les terminaisons nerveuses cholinergiques présynaptiques. Dans le cadre de cette thèse, le FEOBV a été utilisé pour la première fois chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer (MA), afin de mieux en connaître son potentiel comme biomarqueur. L'échantillon comprend 12 participants répartis également entre un groupe de sujets contrôle et de patients atteints de la MA. Chaque participant a été évalué à l'aide des échelles cognitives « Mini-Mental State Examination » (MMSE) et « Montreal Cognitive Assessment » (MoCA). Ils ont aussi subi trois séances d'imagerie cérébrale par TEP avec (1) le FEOBV comme traceur des terminaisons cholinergiques, (2) le [18F]-NAV4694 (NAV) comme traceur de la protéine bêta-amyloïde et (3) le [18F]-Fluorodéoxyglucose (FDG) comme traceur du glucose et indice métabolique. Le ratio de la valeur de fixation standard normalisée (SUVR) a ensuite été calculé pour chaque traceur et comparé entre les deux groupes à l'aide de tests-t voxel-à-voxel. Des corrélations ont également été calculées entre chaque traceur et les échelles cognitives, ainsi qu'entre le FEOBV et les deux autres radiotraceurs. Les résultats ont montré des réductions importantes de l’activité du FEOBV dans de multiples zones corticales connues pour être touchées dans la MA. Ces réductions étaient non seulement détectées dans le groupe MA, mais chez chacun des patients pris individuellement. Les traceurs FDG et NAV ont également permis de distinguer les deux groupes, mais avec une plus faible sensibilité que le FEOBV. De plus, l’activité du FEOBV était positivement corrélée à l’activité du FDG dans de nombreuses régions corticales, et négativement corrélées à l’activité du NAV dans certaines zones restreintes. Les échelles cognitives MMSE et MoCA présentaient aussi des corrélations significatives avec l’activité du FEOBV et du FDG. Ainsi, nos résultats confirment une sensibilité et fiabilité optimale du traceur FEOBV pour identifier la MA et en quantifier la sévérité. La mesure de la perte neuronale cholinergique chez l’humain représente donc un excellent biomarqueur de la MA. Dans le but de vérifier si la perte des terminaisons cholinergiques corticales, telle que mesurée par le FEOBV, concorde bien avec la mort neuronale des cellules cholinergiques, une seconde étude fut mise sur pied. Celle-ci s’intéressait aux corrélations entre, d’une part, l’intensité du signal FEOBV au niveau du cortex et, d’autre part, le degré d’atrophie des noyaux cholinergiques du prosencéphale basal (ChBF). Ces analyses ont été réalisées à partir du même échantillon de participants décrit plus haut. Des régions d’intérêts (RI) corticales ont été définies à partir des résultats obtenus avec le FEOBV dans la première étude. Une segmentation du ChBF a aussi été effectuée à partir des images IRM de chaque participant. Des comparaisons ont alors été réalisées entre les deux groupes, ainsi que des corrélations chez les patients atteints de la MA entre l’activité du FEOBV dans des RI corticales et le volume des noyaux du ChBF, comprenant le noyau basal de Meynert (Ch4) et le septum médial/médian verticale de la bande diagonale de Broca (Ch1/2). Les patients atteints de la MA ont montré à la fois des volumes du ChBF-Ch4 et une activité du FEOBV plus faible que les sujets sains. De plus, les volumes de la subdivision du noyau Ch4 étaient significativement corrélés à l’activité du FEOBV observée dans les RI. Par ailleurs, les volumes de la subdivision du noyau Ch1/2, qui reste relativement intacte dans la MA, n'étaient pas corrélés à l’activité du FEOBV dans l'hippocampe, ni dans aucune zone corticale. Ces résultats suggèrent que la dénervation cholinergique corticale mesurée par le FEOBV est proportionnelle à l'atrophie du ChBF mesurée par IRM, ce qui confirme la fiabilité et la validité du traceur FEOBV pour quantifier la dégénérescence cholinergique dans la MA. Cette conclusion est également celle formulée par une équipe de chercheurs canadiens qui ont utilisé nos données avec le FEOBV dans la MA, pour illustrer les fortes corrélations avec les mesures du ChBF obtenus dans un vaste échantillon issu de l'Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI). Leurs résultats ont montré que la topographie de dénervation cholinergiques telle que mesurée par le FEOBV dans la MA est concordante avec les patrons de dégénérescence du ChBF, ce qui renforce la consistance de nos propres résultats. \n_____________________________________________________________________________ \nMOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Maladie d’Alzheimer (MA), Démence, Biomarqueur, Noyaux cholinergiques du prosencéphale basal, Tomographie d’émission de positons (TEP), [18F]-fluoroéthoxybenzovesamicol (FEOBV)

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