Développement d'une méthode de carbamoylation catalytique site-sélective en vue de la synthèse de glycosides dédiés à la chimiothérapie ciblée

Le cancer est depuis plusieurs années la cause principale des décès au Canada et est encore aujourd’hui un problème majeur de santé publique. De nombreuses recherches visent à trouver des traitements afin de lutter contre cette pathologie comme c’est le cas pour la chimiothérapie qui depuis près d’un siècle reste un acteur majeur de la lutte contre le cancer. Cependant, son manque de sélectivité et ses nombreux effets secondaires mettent en évidence les limites de ce type de traitement. La notion de chimiothérapie ciblée voit donc le jour avec l’apparition de différents mécanismes de reconnaissance des cellules cancéreuses comme les ligands de ciblage. Certains candidats connus comme l’acide folique ou des anticorps ont déjà démontré leurs capacités à améliorer les traitements actuels. Mais plus récemment le fragment 3-O-carbamoyl-α-D-mannose issu des bléomycines est apparu comme un nouveau candidat potentiel pour la synthèse d’une nouvelle classe d’agent de chimiothérapie ciblée. Malheureusement, les voies de synthèses de ce glycoside décrites jusqu’à maintenant restent compliquées à mettre en oeuvre. Elles nécessitent généralement l’utilisation d’un grand nombre d’étapes de protection/déprotection ou encore l’utilisation de composés fortement nocifs comme des isocyanates ou des dérivés de l’étain. Les progrès réalisés dans les dernières années en modification sélective de sucre et en carbamoylation ont cependant permis l’élaboration d’une nouvelle voie de synthèse plus simple. L’utilisation des réactifs dérivés du carbonyldiimidazole et de catalyseurs de la famille des acides boriniques ont permis le développement de la première méthode de carbamoylation catalytique site-sélective de sucres en une étape sans isocyanates ou pré-activation. Les glycosides de départ présentant des diols-cis comme le mannose, le galactose, le rhamnose, l’arabinose et le lyxose ont été carbamoylés sélectivement sur la position 3 équatoriale. De plus, des essais de compétitons avec différents substrats et catalyseurs ont permis de confirmer la sélectivité de la réaction envers les diol-cis de sucres et l’importance des acides boriniques comme catalyseurs. L’introduction de carbamates avec différents motifs benzyle, cyclohexyle, méthyle, butyle et octyle a également été réalisée. Ces différentes réactions de carbamoylation ont permis d’obtenir les carbamates correspondant avec des rendements allant de 56 à 89 %. Cette réaction permet alors de faciliter l’accès au fragment 3-O-carbamoyl-α-D-mannose et ses analogues. Ceci va alors permettre l’étude de leurs propriétés biologiques et pourrait contribuer à l’avènement d’une nouvelle classe de ligand de ciblage pour la chimiothérapie ciblée.

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