Modification of ion channel auxiliary subunits in cardiac disease

L’infarctus du myocarde (IM) survenant après l’obstruction de l’artère coronaire est la cause
\nprincipale des décès cardiovasculaires. Après l’IM, le coeur endommagé répond à l’augmentation
\ndu stress hémodynamique avec une cicatrice et une hypertrophie dans la région non-infarcie du
\nmyocarde. Dans la région infarcie, la cicatrice se forme grâce au dépôt du collagène. Pendant
\nformation de la cicatrice, les cardiomyocytes ventriculaires résidant dans la région non-infarcie
\nsubissent une réponse hypertrophique après l’activation chronique due au système sympathique et
\nà l’angiotensine II. La cicatrisation préserve l’intégrité structurale du coeur et l'hypertrophie des
\ncardiomyocytes apporte un support ionotropique.
\nLe canal CaV1.2 joue un rôle dans la réponse hypertrophique après l’IM. L’activation du
\nCaV1.2 déclenche la signalisation dépendante de Ca2+ induisant l’hypertrophie. Cependant, il est
\nrapporté que l’ouverture des canaux potassiques (KATP) ATP sensitifs joue un rôle sélectif dans
\nl’expansion de la cicatrice après IM. Malgré leur expression dans les coeurs mâles, les KATP
\nfournissent une cardioprotection sexe dépendante limitant l’expansion de la cicatrice chez les
\nfemelles.
\nL’administration de rapamycine aux rates ayant subi un infarctus produit l’expansion de la
\ncicatrice, soutenant la relation possible entre la cible de rapamycine, mTORC1 et les KATP dans la
\ncardioprotection sexe spécifique.
\nEffectivement, dans les cellules pancréatiques α, la signalisation mTORC1 était couplée à
\nl'activation du KATP. Cependant, le lien entre mTORC1 et les canaux KATP dans le coeur reste
\ninconnu. L'objectif de la thèse est d’examiner le rôle des canaux ioniques dans le remodelage
\ncardiaque post-IM, surtout des canaux calciques dans l'hypertrophie et d'élucider la relation entre
\nles KATP et mTORC1.
\nL’hypothèse première teste que l’hypertrophie médiée par le système sympathique des
\ncardiomyocytes ventriculaires des rats néonataux (NRCM) produit une augmentation de l’influx
\ncalcique après une augmentation des sous-unités du CaV1.2. Le traitement de norépinéphrine (NE)
\nquadruple l’amplitude du courant calcique type L et double l’expression protéique des sous unités
\nde CaVα2δ1 et CaVβ3. L’hypertrophie des NRCM au NE s’associe à une augmentation de la
\nphosphorylation de la Kinase ERK 1/2. Le β1-bloqueur metoprolol et l’inhibiteur
\nii
\nde ERK1/2 diminuent l’effet de NE sur CaVα2δ1. Cependant, l’augmentation de CaVβ3 et de la
\nréponse hypertrophique persiste. Ainsi, le signal β1-adrenergique à travers ERK augmente les
\nsous-unités CaVα2δ1 outre l’hypertrophie.
\nL’autre hypothèse examine la spécificité du sexe sur l’expansion cicatricielle médiée par
\nrapamycine et l’influence de mTOR sur l’expression de KATP. Rapamycin augmente la surface de
\nla cicatrice et inhibe la phosphorylation de mTOR chez les coeurs de femelles. Dans les coeurs des
\ndeux sexes, la phosphorylation de mTOR et l’expression de KATP, Kir6.2 et SUR2A sont
\nsimilaires. Cependant, une grande inactivation de la tubérine et une faible expression de raptor
\nsont détectées chez les femelles. Le traitement à l’ester de phorbol des NRCM induit
\nl’hypertrophie, augmente la phosphorylation de p70S6K et l’expression SUR2A. Le prétraitement
\npar Rapamycine atténue chacune des réponses. Rapamycin démontre un patron d’expansion
\ncicatriciel sexe spécifique et une régulation de phosphorylation de mTOR dans IM. Aussi,
\nl’augmentation de SUR2A dans les NRCM traités par PDBu révèle une interaction entre mTOR
\net KATP.

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