Nuovi ligandi del recettore GPR55 a struttura 3-benzil-7-metil-chinolin-2-(1H)-onica: spostamento del sostituente metossilico e idrossilico dalla posizione 2' alla posizione 3'.

Identificato e clonato per la prima volta nel 1999, GPR55 è un recettore accoppiato a proteine G (GPCR) inizialmente classificato come recettore orfano. L’identificazione del lisofosfatidilinositolo (LPI) come ligando endogeno, ha in seguito portato il recettore ad essere de-orfanizzato. Poiché svariati derivati endocannabinoidi interagiscono con GPR55, è stato ipotizzato il suo coinvolgimento nel sistema endocannabinoide, con la proposta di classificarlo come recettore CB3 a fianco dei già noti recettori CB1 e CB2; tuttavia ad oggi questa classificazione rimane oggetto di dibattito. La distribuzione di GPR55 sia a livello centrale che periferico, ha portato a suppore il suo coinvolgimento in numerosi processi fisiopatologici: questa sua distribuzione “ubiquitaria” potrebbe rendere il recettore un target innovativo per il trattamento di numerose patologie. In particolare, è emerso che GPR55-antagonisti risultano efficaci nel contrastare varie forme di neoplasie e nel trattamento dell’epilessia. Al contrario, gli agonisti del recettore sembrano avere un’importante azione anti-neuroinfiammatoria, rendendoli così dei potenziali candidati per il trattamento di patologie neurodegenerative quali il morbo di Parkinson, il morbo di Alzheimer e la sclerosi multipla. Oltre a queste implicazioni, GPR55 sembra essere coinvolto anche in patologie di natura metabolica, come ad esempio il diabete e l’obesità, nel dolore neuropatico e nell’osteoporosi. Purtroppo, ad oggi la disponibilità di modulatori del recettore GPR55 è limitata; infatti i composti riportati in letteratura presentano una notevole eterogeneità strutturale e una scarsa selettività, rendendo difficile l’identificazione dei gruppi chiave nell’interazione con il sito di legame. Alla luce di tutto ciò risulta evidente come l’interesse della ricerca scientifica nei confronti di questo recettore sia in continua crescita. Questo entusiasmo è alimentato dalla possibilità di sviluppare nuovi ligandi potenti e selettivi, utili sia per chiarire ed approfondire il ruolo di GPR55 nei numerosi processi fisiopatologici in cui è coinvolto, sia per sfruttare al massimo il suo potenziale terapeutico. In questo contesto, recenti studi hanno evidenziato che alcuni derivati 3-benzilcumarinici presentano un’attività antagonista/agonista inversa sul recettore, valutata mediante il test della -arrestina. Inoltre, alcuni di questi derivati hanno mostrato un’azione anti-neuroinfiammatoria in cellule della microglia primaria attivate con il lipopolisaccaride (LPS). Sulla base di questi risultati, nel laboratorio di ricerca presso il quale ho svolto la mia tesi sperimentale di laurea, è stata progettata e sintetizzata una prima serie di derivati a struttura 3-benzilchinolin-2(1H)-onica, a partire da composti 3-benzilcumarinici. Questa prima serie di derivati è stata ottenuta variando le caratteristiche stereo-elettroniche del nucleo 3-benzilcumarinico mediante la sostituzione del gruppo lattonico con un gruppo lattamico, ed apportando ulteriori modifiche strutturali nei sostituenti periferici, come ad esempio l’inserimento di una catena laterale n-butilica in posizione 7. Alcuni dei composti di questa prima serie sono risultati tra i più potenti e affini GPR55-agonisti sviluppati fino ad oggi (attività funzionale valutata mediante il test della proteina p-ERK), mostrando valori di Ki inclusi nel basso range nanomolare. Inoltre, alcuni di questi hanno mostrato anche una totale selettività rispetto ad uno o ad entrambi i recettori cannabinoidi. Modifiche strutturali successive avevano incluso la variazione della lunghezza della catena n-butilica, introducendo ad es. un gruppo metilico, portando ad un sostanziale mantenimento dell’affinità recettoriale. Inoltre il sostituente metossilico/ossidrilico sul benzile era stato spostato dalla posizione 2’ alla posizione 3’, ottenendo derivati la cui affinità era giunta al livello del sub-nanomolare. Su tali basi, lo scopo di questa tesi di laurea è stato quello di sviluppare un’ulteriore serie di derivati 3-benzilchinolin-2(1H)-onici, per poter delineare in modo più approfondito le relazioni struttura-attività (SAR) di questa classe di composti. In particolare, si è proceduto alla “combinazione” delle due modifiche strutturali che nelle serie precedenti avevano fornito dei buoni risultati in merito all’affinità/selettività ed all’attività funzionale a livello del recettore GPR55: l’accorciamento della catena laterale (introducendo un gruppo metilico in posizione 7) e lo spostamento del sostituente metossilico/ossidrilico alla posizione 3’. Pertanto, il lavoro di questa tesi di laurea è consistito nella progettazione e nella sintesi di nuovi derivati 3-benzil-7-metil-chinolin-2-(1H)-onici 3’ metossi e 3’ idrossi sostituiti. La strategia sintetica è stata pianificata attraverso un’ampia ricerca bibliografica ed i vari “step” di preparazione dei suddetti composti sono stati messi a punto ed ottimizzati. I saggi biologici volti a valutare l’affinità di legame, la selettività e l’attività funzionale dei nuovi composti sintetizzati per il recettore GPR55, verranno svolti presso il laboratorio del Prof. Robert Laprairie, presso l’Università di Saskatchewan in Canada.

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