Optimisation de l'utilisation de l'immunohistochimie pour le PD-L1 en cancer du poumon

Introduction : Le cancer du poumon est la néoplasie la plus mortelle au Canada. La majorité des patients reçoivent leur diagnostic à un stade avancé pour lequel il n'existait que peu d'options thérapeutiques efficaces jusqu'à récemment. L'immunothérapie, sous forme de molécules ciblant un point de contrôle du système immunitaire, soit les anti-PD-1 et PD-L1, a révolutionné le traitement des patients atteints d'un cancer pulmonaire de stade avancé. En effet, ces traitements améliorent significativement leur survie tout en ayant un profil d'effets secondaires acceptable. À ce jour, le seul biomarqueur prédictif de réponse à l'immunothérapie approuvé pour l'utilisation clinique est l'immunohistochimie pour le PD-L1. Cependant, vu l'absence de données empiriques dans certaines situations cliniques, les recommandations entourant l'implantation de ce biomarqueur dans les laboratoires de pathologie se sont accompagnées de plusieurs zones grises et de contraintes. Cela avait pour effet de limiter l'accès au test de ce biomarqueur pour les échantillons contenant moins de 100 cellules tumorales et ayant plus de 3 ans ainsi qu'aux prélèvements cytologiques. De plus, l'impact de la présence d'une hétérogénéité intratumorale du marquage de PD-L1 lorsque testé sur de petits spécimens n'avait pas non plus été considéré. Objectifs : L'objectif général de cette thèse est de résoudre certaines problématiques touchant l'utilisation de l'immunohistochimie pour le PD-L1 afin d'améliorer la prise en charge du patient et d'élargir le nombre d'échantillons éligibles pour l'évaluation de ce biomarqueur par le pathologiste. Les objectifs spécifiques de ces travaux sont (1) de déterminer le résultat de l'immunohistochimie pour le PD-L1 sur des spécimens avec des caractéristiques non validées (2), de comparer le résultat entre des spécimens cytologiques et tissulaires et (3) de quantifier l'hétérogénéité du marquage de PD-L1 ainsi que son impact clinique, lorsqu'effectué sur une petite biopsie. Méthodes : 1) Une cohorte rétrospective de 1438 patients consécutifs avec un NSCLC testés pour PD-L1 a servi à mesurer la présence d'une association entre PD-L1 et les caractéristiques du spécimen; 2) 46 patients ayant des échantillons cytologiques, biopsiques et chirurgicaux appariés ont été sélectionnés pour comparer l'expression de PD-L1 entre les spécimens d'un même patient afin d'en évaluer la fiabilité sur des spécimens cytologiques. La faisabilité de l'évaluation en cytologie a été appréciée en calculant le degré d'accord intra et interobservateur avec quatre pathologistes et en estimant le degré de difficulté de lecture de chaque lame; 3) Afin de mesurer l'hétérogénéité de marquage de PD-L1, des micromatrices tissulaires ont été construites à partir d'adénocarcinomes pulmonaires de 241 patients afin de simuler la prise de multiples biopsies dans une même tumeur. L'hétérogénéité de PD-L1, définie comme un patient ayant une carotte tissulaire positive et une négative, a été quantifiée. L'impact clinique de cette hétérogénéité a été évalué en calculant le nombre de patients pouvant avoir reçu un résultat faussement négatif. Résultats : 1) 35,5 % des patients avaient un échantillon avec au moins une caractéristique non validée. Les échantillons contenant moins de 100 cellules tumorales et âgés de plus de 3 ans étaient significativement associés à des résultats négatifs pour PD-L1. L'expression de PD-L1 n'était pas différente entre les patients avec un échantillon cytologique et ceux avec un échantillon tissulaire dans cette cohorte. 2) Ces résultats pour les échantillons cytologiques ont été confirmés dans une seconde étude où le degré d'accord entre l'expression de PD-L1 obtenue sur des échantillons cytologiques et tissulaires était modéré à substantiel. Le degré d'accord interobservateur était substantiel et l'accord intraobservateur presque parfait. L'évaluation de PD-L1 en cytologie n'était pas plus difficile que sur les échantillons tissulaires. 3) 22,4 % des patients présentaient un marquage hétérogène pour PD-L1. Parmi les patients avec au moins une carotte tissulaire négative, 26,5 % avaient aussi une carotte positive et auraient pu avoir reçu un résultat faussement négatif basé sur une seule biopsie. Conclusion : Les travaux inclus dans cette thèse permettent de mieux comprendre l'impact d'évaluer l'expression de PD-L1 sur des échantillons non validés lorsqu'il n'est pas possible d'obtenir plus de matériel tumoral chez un patient. La seconde étude a contribué à élargir significativement le nombre de patients pouvant avoir accès à l'évaluation de ce biomarqueur et à potentiellement recevoir de l'immunothérapie en démontrant la fiabilité et la faisabilité de la lecture de PD-L1 en cytologie. Finalement, la troisième étude a permis de quantifier l'hétérogénéité de marquage et son impact clinique.

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