Pharmacologie et physiopathogie de l'endothéline-1 (1-31) et du récepteur ET[indice inférieur B] dans le système cardiovasculaire

Plusieurs évidences expérimentales suggèrent que le système endothéline (ET) constitue une cible thérapeutique de choix dans diverses pathologies cardiovasculaires. Cependant, si les fonctions du récepteur ETA semblent bien décrites et bien définies, celles impliquant le récepteur ETB en physiologie et en pathologie demeurent moins caractérisées. L'ET-1 (1-31) est une nouvelle isoforme de l'ET-1 qui, selon certaines données in vitro, possède une activité intrinsèque et agit comme un agoniste sélectif du récepteur ETA. Intrigués par cette perspective, nous avons réalisé la caractérisation pharmacologique in vivo et in vitro de l'ET-1 (1-31) en utilisant le cobaye, un modèle animal dans lequel les composantes ETA et ETB dépendantes sont bien établies. Nous avons montré que les effets constricteurs vasculaires et bronchiques de l'ET-1 (1-31) sont respectivement sensibles aux actions du CGS 35066 et du thiorphan, deux inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'endothéline et de l'endopeptidase neutre 24.11 (NEP 24.11), respectivement. De plus, nous avons constaté que la relâche d'éicosanoïdes induite par l'ET-1 (1-31) dans le poumon perfusé est abolie par le BQ-788, mais pas par le BQ-123, deux antagonistes respectivement des récepteurs ETB et ETA. Forts de ces évidences, nous avons ensuite montré chez le lapin que le BQ-788 augmente la réponse pressive de l'ET-1 (1-31) de façon similaire à celle observée avec la bigET-1, sugg6rant ainsi que l'ET-1 (1-31) requiert une conversion pour être actif. Nous avons finalement démontré que l'ET-1 (1-31) est effectivement converti in vivo et génère le peptide biologiquement actif ET-1, majoritairement via l'action de la NEP 24.11. Par ailleurs, dans le, contexte de la dysfonction endothélial, ou l’on observe une réduction de la synthèse ou de la biodisponibilité du monoxyde d'azote, nous avons recherché si le récepteur ETB présent à la surface des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV) pouvait jouer un rôle, direct ou indirect, dans la réduction des effets vasoconstricteurs de l'ET-1 endogène. Chez le hamster sain, nous avons tout d'abord montré que le récepteur ETB présent à la surface des CMLV est fortement impliqué dans la clairance plasmatique de l'ET-1 endogène. Une altération chronique de ce processus avec un antagoniste non-peptidique des récepteurs ETB induit en effet une augmentation des taux d'ET-1 circulants associée au développement d'un état hypertensif chez l'animal anesthésié ou éveillé. Nous avons ensuite tenté d'évaluer une approche thérapeutique privilégiant la stratégie d'un antagonisme épargnant le récepteur ETB en utilisant les hamsters cardiomyopathiques Bio 14.6 et en les traitant durant 9 semaines avec des antagonistes non-peptidiques des récepteurs ETA et ETB, seuls ou combinés. Par diverses approches expérimentales, nous avons montré qu'un blocage sélectif ETB ou non-sélectif des récepteurs ETA/ETB est à éviter, notamment pour limiter les effets vasoconstricteurs périphériques de l'ET-1 endogène. L'ensemble de nos résultats suggère donc que le récepteur ETB endothélial, via la relâche de monoxyde d'azote, joue un rôle primordial dans la régulation des effets presseurs non seulement de l'ET- 1, mais aussi de ses précurseurs : bigET-1 et ET-1 (1-31). De plus, nous suggérons que le récepteur ETB, présent a la surface des CMLV, est très important pour que s'effectue efficacement la clairance plasmatique de l'ET-1 en situation physiologique et pathologique. Nos travaux justifient par conséquent une approche thérapeutique qui privilégierait l'utilisation d'antagonistes épargnant le récepteur ETB pour lutter contre des pathologies cardiovasculaires impliquant une augmentation de la production d'ET-1, même en situation de dysfonction endothéliale. [Symboles non conformes]

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