Utilisation des médicaments pour le traitement du trouble du déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH) durant la grossesse et le risque de TDAH et de malformations congénitales chez l’enfant

Introduction : Le trouble du déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH) est un trouble neurodéveloppemental caractérisé par l'inattention et/ou l'hyperactivité-impulsivité. Le TDAH est un trouble fréquent qui affecte environ 5% à 8% des enfants et des adolescents, et 4% des adultes. Les lignes directrices recommandent un traitement pharmacologique comme traitement de première intention pour le TDAH chez l'adulte. Bien que rare, il y a une augmentation constante de l'utilisation des médicaments pour le TDAH chez les adultes, y compris les femmes en âge de procréer et durant la grossesse. Ils représentent donc une exposition aux médicaments de plus en plus fréquente. Le TDAH non traité a un impact sur le bien-être ainsi que sur la santé psychosociale de la femme. D’ailleurs, il est associé à d’importants problèmes professionnels, interpersonnels et psychosociaux. Les préoccupations concernant l'exposition in utero aux médicaments pour traiter le TDAH reposent principalement sur l'impact que ces derniers peuvent avoir sur le fœtus. Objectifs : Cette thèse comprend trois volets de recherche liés à l’utilisation des médicaments psychostimulants et non stimulants dans le traitement du TDAH durant la grossesse. Le premier volet de recherche vise à décrire la prévalence d'utilisation, les dosages et les déterminants de l'utilisation des différents médicaments dans le traitement du TDAH chez les femmes enceintes. Le second volet de recherche consiste à évaluer l’association entre l’utilisation de médicaments pour le TDAH chez la femme enceinte et le risque de TDAH chez l’enfant. Le troisième volet de recherche est subdivisé en deux parties. La première partie visant à déterminer l'association entre l'exposition aux médicaments pour le TDAH au premier trimestre et le risque de malformations congénitales majeures (MCMs). La seconde partie consiste à évaluer l'impact du biais de sélection dans les études pharmacoépidémiologiques périnatales en utilisant des cohortes d’étude basée sur différents critères d’éligibilité. Méthodologie : Le programme de recherche est basé sur les données de la Cohorte des grossesses du Québec (CGQ). Dans le premier volet de cette thèse, nous avons effectué une étude de cohorte longitudinale chez les femmes couvertes par le régime d'assurance médicaments de la RAMQ de 1998 à 2015 pour identifier la prévalence et les déterminants de l’utilisation des médicaments pour le TDAH. Les déterminants de l'utilisation des médicaments pour le TDAH durant la grossesse ont été estimés avec des équations d'estimation généralisées. Dans le second volet nous avons utilisé un devis d’étude de cohorte pour mesurer le risque de survenue de TDAH chez l’enfant à la suite de l’exposition in utero aux médicaments pour le TDAH. Une analyse de survie pour modéliser le temps à la survenue de l’événement a d’abord été menée. Par la suite, pour prendre en compte les facteurs intrafamiliaux invariants non mesurés dans le premier modèle d’analyse, nous avons évalué le risque de TDAH chez l’enfant par l’intermédiaire d’une analyse de type « siblings ». Dans le troisième volet, nous nous sommes intéressés à l’aspect épidémiologique et méthodologique des études périnatales antérieures dans l’évaluation du risque de malformations congénitales majeures. Compte tenu des limites méthodologiques relatives aux études antérieures, nous avons effectué une étude de cohorte incluant tous les enfants singletons nés à terme, les mortinaissances et les avortements induits et planifiés afin d’évaluer le risque de malformations congénitales majeures et l'impact d'un biais de sélection potentiel dans les études pharmacoépidémiologiques périnatales. Résultats : Les résultats du projet 1 ont démontré que la prévalence de l'utilisation de médicaments pour le TDAH chez les femmes enceintes au Québec a augmenté de façon significative entre 1998 et 2015. Les résultats du projet 2 ont permis de constater que l'exposition in utero aux médicaments pour le TDAH n'était pas associée à un risque accru de TDAH chez les enfants. Nos analyses combinant la régression de Cox et l’analyse de type « sibling » suggèrent que l'association est due à des facteurs environnementaux génétiques et/ou familiaux. Finalement, les résultats du projet 3 ont démontré que l'utilisation de médicaments pour le TDAH au cours du premier trimestre augmente le risque de MCMs de 29% chez les nouveau-nés, en particulier de malformations cardiaques. La définition des critères d'inclusion n'expliquerait pas l'ampleur du risque de MCM associé à l'utilisation de médicaments pour le TDAH. Conclusion : Ce programme de recherche dresse un portrait global de l’usage et des risques des traitements pharmacologiques spécifiques au TDAH chez les femmes enceintes au Québec. L’usage des médicaments psychostimulants et non stimulants dans le traitement du TDAH durant la grossesse augmente significativement au fil du temps. L’exposition in utero aux médicaments pour traiter le TDAH ne serait pas associée à un risque accru de TDAH chez les enfants. De ce fait, l'association est très probablement due à des facteurs environnementaux génétiques et/ou familiaux. Bien que les conséquences fœtales de l'exposition prénatale restent à déterminer, l’utilisation de ces médicaments dans le traitement du TDAH au cours du premier trimestre augmente le risque de malformations congénitales majeures chez le nouveau-né. Ainsi, ces informations sont importantes dans l’évaluation des stratégies de traitement du TDAH chez les femmes enceintes.

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