Evaluating the use of dose-response relationships based on in vitro data in establishing acceptable exposure levels in humans

Avec plus de 350 000 produits chimiques utilisés et de nouveaux arrivant sur le marché chaque année, des outils rapides et à coûts réduits sont nécessaires pour l'étude de ces produits. L’évaluation des risques pour ces produits est généralement faite à partir d’études animales, mais celles-ci présentent plusieurs limitations. Par exemple, évaluer le potentiel cancérogène d’une substance prendre jusqu'à trois ans et coûter six millions de dollars. En outre, il a été démontré que les modèles animaux n'ont qu'un faible pouvoir prédictif par rapport aux effets chez l’humain. Pour surmonter ces obstacles, on assiste actuellement à un mouvement mondial en faveur du développement et de l'acceptation de nouvelles approches méthodologiques (NAM) pour la priorisation des produits chimiques et l'évaluation des risques.
\nNotre objectif était d’élaborer et d'évaluer une nouvelle approche d’extrapolation in vitro à in vivo (IVIVE) pour établir des niveaux d'exposition acceptables chez l'homme en combinant des des études in vitro et des outils de modélisation toxicologique. À cette fin, nous avons développé et évalué un outil informatique utilisé dans l'approche IVIVE et mené des études de cas sur deux produits chimiques pour lesquels étaient disponibles des données in vitro, des modèles d'exposition, et des études épidémiologiques associant l’exposition à des effets néfastes chez l’humain.
\nDans le premier article, nous avons développé et évalué un modèle de bilan de masse dynamique (IV-MBM DP v1.0) pour estimer les concentrations intracellulaires au cours d'expériences in vitro avec administration répétée, incluant une description du transport facilité. Pour évaluer la précision du modèle, nous avons paramétré et appliqué le modèle à des scénarios de dose unique et de doses répétées, et évalué les concentrations estimées aux données empiriques. En outre, nous avons simulé des scénarios de dosage répété pour des produits chimiques organiques représentant une diversité de caractéristiques physico-chimiques, et nous avons comparé leur dispersion dans le système au fil du temps. Dans l'ensemble, pour les scénarios de dosage unique et répété, la concordance entre les données simulées et expérimentales a illustré le pouvoir prédictif du modèle.
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\nDans les deuxième et troisième articles, nous nous sommes concentrés sur l'utilisation et l'évaluation de notre nouvelle approche IVIVE en faisant deux études de cas impliquant l'exposition placentaire et lactationnelle à des polluants organiques persistants. La première étape de notre méthodologie a été la sélection d'un point de départ à partir d'une étude in vitro utilisant des cellules humaines. Ensuite, nous avons appliqué la modélisation benchmark dose pour obtenir la concentration associée à un changement relatif de 5% de la réponse par rapport au contrôle. Nous avons ensuite appliqué la modélisation de de bilan de masse pour déterminer la concentration cellulaire pour un point de départ conduisant à un changement de réponse de 5%. Un modèle toxicocinétique pour le transfert placentaire et par l’allaitement a ensuite été utilisé pour calculer la dose équivalente administrée et la concentration plasmatique associée, et des facteurs d'incertitude (variabilité interindividuelle (10) et sous-chronique à chronique (10)) ont été appliqués pour calculer les apports quotidiens tolérables et les équivalents de biosurveillance. Les équivalents de biosurveillance ont été comparés aux concentrations dans le sang de la mère et du cordon ombilical mesurées dans les études épidémiologiques. Nos études de cas portaient sur la neurotoxicité développementale du 2,2',4,4'-tétrabromodiphényléther (BDE-47) et sur l'obésogénicité du dichlorodiphényldichloroéthylène (p,p'-DDE). Pour les deux études, les apports quotidiens tolérables calculés en tenant compte des facteurs d’incertitude étaient plus faibles que les valeurs toxicologiques de référence déterminées sur la base d’études animales. En outre, les deux études de cas ont produit des équivalents de biosurveillance se situant dans la gamme des concentrations maternelles et du cordon ombilical mesurées dans les études épidémiologiques.
\nDans l'ensemble, l'évaluation de notre modèle de bilan de masse, ainsi que les valeurs conservatrices générées par l'approche IVIVE dans nos études de cas, renforcent la confiance dans les NAM, ce qui est essentiel pour leur adoption future par les organismes de réglementation.

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