Brain morphology in children with ADHD: Investigating the effects of medication, candidate genes and prenatal smoking exposure

Attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is a prevalent neurodevelopmental disorder with heterogeneous clinical expression.Symptoms consist of age-inappropriate levels of inattention, hyperactivity and impulsivity beginning in childhood and often persisting into adulthood, causing significant impairments to daily functioning and well-being.ADHD medication, particularly psychostimulants, are effective in managing symptoms and are thought to function by regulating dopamine (DA) and norepinephrine (NE) concentrations in the brain.Given this, in addition to the high heritability of ADHD, many studies have sought to identify the underlying causes by investigating genetic variations within the DA and NE systems, as well as explore alterations in brain structure in affected individuals.Despite advancement in the field, ADHD is a complex disorder with multiple aetiologies that remain poorly understood.The following thesis employs an emerging imaging-genetics approach to describe how the effects of specific genetic and environmental risks factors on brain structure can help characterize particular subgroups of ADHD, and therefore assist in disentangling pathways of the disorder.We began by exploring the effect of cumulative exposure to ADHD medication (CEM) on brain structure to account for potential confounding effects in our model.It was found that a higher CEM was significantly associated with smaller hippocampus subregional volumes.However, no effects were uncovered on cortical brain structures (cortical thickness and surface area).This work recognizes the effect of medication on brain structure and describes brain structure phenotypes associated with NET genotype and prenatal smoking exposure in a sample of children with ADHD.In addition, our findings highlight the benefit and potential of using v epigenetic markers to determine exposure status to environmental factors.Taken together, we provide further evidence in favor of using brain structure as an intermediate phenotype in ADHD genetic research to narrow the gap between genetic factors and clinical outcomes.This approach can help reduce the complexity of ADHD, by indexing subgroups with more homogeneous phenotypic profiles, and thus help delineate the pathophysiology of the disorder.vi Résumé Le trouble du déficit de l'attention / hyperactivité (TDAH) est un trouble neurodéveloppemental commun dont la présentation clinique est hétérogène.Les symptômes consistent en des niveaux anormaux et inadaptés d'inattention, d'hyperactivité et d'impulsivité.Le TDAH débute durant l'enfance, mais les symptômes persistent souvent à l'âge adulte, causant des difficultés marquées dans le fonctionnement quotidien et affectant le bien-être.Les médicaments utilisés pour traiter le TDAH, particulièrement les psychostimulants, réduisent les symptômes en régularisant les concentrations de dopamine et de noradrénaline dans le cerveau.Compte tenu de cette observation et de l'héritabilité élevée du TDAH, de nombreuses études ont cherché à identifier les causes de ce trouble en examinant les variations génétiques présentes au sein des systèmes dopaminergique et noradrénergique, ainsi qu'en explorant la structure du cerveau.Cependant, malgré les avancées scientifiques, le TDAH demeure un trouble complexe aux étiologies multiples qui restent à être élucidées.Cette thèse présente une approche combinant l'imagerie-cérébrale et la génétique afin d'étudier les effets de certains facteurs génétiques et environnementaux sur la structure du cerveau.Cette méthode pourrait permettre l'identification de sous-groupes de TDAH et, par conséquent, réduire la complexité du désordre.vii Nous avons d'abord exploré l'effet des médicaments traitant le TDAH sur la structure cérébrale.Nous avons remarqué qu'une durée et une dose plus élevées de médicament étaient associées à une réduction du volume de la sous-région de l'hippocampe CA1.Cependant, aucun effet n'a été observé sur les structures cérébrales corticales.Par la suite, nous avons évalué l'impact d'un polymorphisme mononucléotidique (rs36021) situé dans le gène du transporteur de la noradrénaline (NET), précédemment associé avec le TDAH, sur la structure cérébrale.Un effet significatif du génotype NET a été observé chez des enfants homozygotes pour l'allèle a risque (TT).Chez ceux-ci, la surface corticale des régions cérébrales impliquées dans l'attention, notamment le cortex préfrontal, était réduite.De plus, ces différences dans la structure cérébrale étaient associées à un comportement plus perturbateur, représenté par les scores plus élevés d'un trouble extériorisant.Enfin, nous avons étudié l'effet du tabagisme prénatal sur la structure cérébrale en utilisant deux méthodes différentes pour identifier les enfants exposés.Des réductions significatives de la surface corticale dans plusieurs régions de l'hémisphère droit, notamment le cortex orbitofrontal, ont été observées chez les enfants exposés au tabagisme prénatal, mais seulement lorsque l'identification des enfants exposés était déterminée par des marqueurs épigénétiques associés au tabagisme prénatal.Ces altérations de la structure cérébrale étaient associées à une plus faible performance lors d'un test neuropsychologique (Continuous Performance Test), et indiquent un taux d'erreur plus élevé au cours de l'évaluation.Aucun effet n'a été observé lorsque les sujets étaient divisés en fonction du témoignage de la mère, ce qui viii suggère que les marqueurs épigénétiques associés au tabagisme prénatal pourraient être plus fiables pour déterminer le statut d'exposition des enfants atteints du TDAH.Dans l'ensemble, ce travail démontre une association entre les médicaments pour le TDAH et la structure cérébrale, et décrit les phénotypes de structure cérébrale associés au génotype rs36021 et à l'exposition au tabagisme prénatal chez un échantillon d'enfants atteints du TDAH.De plus, nos résultats mettent en évidence l'intérêt et le potentiel d'utiliser des marqueurs épigénétiques pour déterminer l'exposition à certains facteurs environnementaux.De façon globale, nous fournissons des données supplémentaires supportant l'utilisation de la structure du cerveau comme phénotype intermédiaire dans la recherche génétique sur le TDAH, afin de réduire l'écart entre les facteurs génétiques et les phénotypes cliniques.Cette approche pourrait permettre de réduire la complexité du TDAH en identifiant des sous-groupes ayant des profils phénotypiques plus homogènes et ainsi pourrait contribuer à mieux comprendre la pathophysiologie de la maladie.

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