Effetti di sacubitril/valsartan sulla fibrosi e sulla disfunzione ventricolare sinistra indotta da isoproterenolo in un modello murino

Introduzione: Sacubitril/valsartan, o LCZ696, è il primo membro della classe di farmaci antagonisti del recettore dell’angiotensina e della neprilisina (ARNI). Lo studio PARADIGM-HF ha dimostrato che, rispetto a enalapril, sacubitril/valsartan è in grado di migliorare la prognosi dei pazienti con scompenso cardiaco cronico a frazione di eiezione ridotta (riduzione del 20% dell’end-point primario, composto da morte per cause cardiovascolari o prima ospedalizzazione per scompenso cardiaco). Nonostante le solide evidenze cliniche a supporto dell’efficacia di sacubitril/valsartan, le conoscenze riguardo gli effetti molecolari e tissutali di questa molecola sono al momento ancora limitate, a causa della scarsità di evidenze in ambito preclinico, limitate a pochi studi in modelli di scompenso cardiaco ad eziologia ischemica. Scopi: Il presente studio è stato disegnato per valutare gli effetti di sacubitril/valsartan sul rimodellamento ventricolare sinistro e in particolare sulla fibrosi cardiaca in un modello murino di disfunzione ventricolare sinistra. Metodi e risultati: Topi maschi adulti transgenici FVB di 7 mesi, con iperespressione cardioselettiva del gene per l’aldosterone sintasi sono stati sottoposti a iniezioni di isoproterenolo sottocute (300mg/kg b.i.d.) per due giorni consecutivi (D1 e D2), secondo uno schema già utilizzato dagli sperimentatori, allo scopo di indurre disfunzione sistolica ventricolare sinistra. Il giorno prima dell’inizio delle iniezioni e sette giorni dopo la prima iniezione (D7) gli animali sono stati sottoposti a ecocardiografia bidimensionale (Vevo 3100- Fujifilm - VisualSonics, Toronto, ON, Canada). A partire dall’ottavo giorno gli animali sono stati randomizzati a ricevere in duplice somministrazione giornaliera soluzione salina (0,2 mL), valsartan (26 mg/kg, 0,2 mL) o sacubitril/valsartan (57 mg/kg in 2 mL), per due settimane consecutive. A metà trattamento (D14) è stato ripetuto l’esame ecocardiografico. Il giorno dopo l’ultima somministrazione di farmaco (D21) gli animali sono stati sottoposti all’ultima ecocardiografia e quindi sacrificati mediante overdose di anestetico. Il trattamento con isoproterenolo ha indotto una significativa riduzione del fractional shortening ventricolare sinistro (-20% al D7; p=0,00). Il trattamento con sacubitril/valsartan, ma non con valsartan, ha indotto un recupero significativo di fractional shortening ventricolare sinistro rispetto al gruppo di controllo trattato con salina (p=0,01). Nei gruppi trattati con sacubitril/valsartan e valsartan è stato inoltre osservato, al momento del sacrificio, un minore rapporto tra peso cardiaco e lunghezza della tibia rispetto al gruppo di controllo, seppur non statisticamente significativo. L’osservazione alla microscopia ottica delle sezioni istologiche colorate con tricromica di Masson ha mostrato una estensione minore della fibrosi cardiaca e renale nei topi trattati con valsartan e sacubitril/valsartan rispetto a quelli trattati solo con isoproterenolo. L’analisi mediante RT-PCR dei geni coinvolti nella fibrosi tissutale sul tessuto cardiaco ha mostrato una ridotta espressione del collagene di tipo I e III nei gruppi trattati con valsartan e con sacubitril/valsartan rispetto al gruppo trattato con salina. Il trattamento con sacubitril/valsartan, ma non con valsartan, ha ridotto l’espressione cardiaca del gene per il TGF-β rispetto al gruppo trattato con salina (p=ns). Inoltre, la quantificazione dei livelli di mRNA del BNP ha mostrato una ridotta espressione nel gruppo trattato con sacubitril/valsartan rispetto al gruppo trattato con valsartan (p=ns). Conclusioni: Sacubitril/valsartan migliora la funzione sistolica ventricolare sinistra e riduce l’ipertrofia cardiaca, la fibrosi cardiaca e la fibrosi renale in un modello murino di disfunzione sistolica indotta da isoproterenolo. I benefici prognostici di sacubitril/valsartan osservati nei pazienti con scompenso cardiaco a frazione di eiezione ridotta potrebbero essere spiegati da una riduzione dell’attivazione di vie pro-fibrotiche a livello cardiaco.

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