Analyse fonctionnelle des polymorphismes du virus du papillome humain de type 33
Bibliographic record
Abstract
L’infection au virus du papillome humain oncogénique (VPH-HR) est associée au développement du cancer du col de l’utérus. L’expression des oncogènes viraux E6 et E7, qui favorisent la progression vers le cancer, est régulée par la région de contrôle longue ou LCR qui contient des sites de liaison pour plusieurs facteurs de transcription cellulaires et pour le répresseur viral E2. L’expression des oncogènes E6 et E7 est souvent dérégulée dans les cancers du col de l’utérus, une résultante de l’intégration du génome viral qui détruit fréquemment le cadre de lecture du gène E2. Plusieurs isolats ou variantes du VPH de type 33 (VPH33) avec une séquence nucléotidique du LCR différente du prototype ont été identifiés dans des spécimens de femmes infectées par le VPH et présentant des lésions intraépithéliales au niveau du col utérin. Deux polymorphismes, une délétion de 79 pb et la transversion C7732G, ont été associés à la persistance de l’infection et à un plus grand risque de développer une lésion intraépithéliale de haut-grade, respectivement. L’effet fonctionnel des polymorphismes du LCR du VPH33 sur l’expression génique virale, en particulier de la délétion de 79 pb et de C7732G, n’a jamais été caractérisé. Dans une première étude, l’activité transcriptionnelle des variantes de LCR du VPH33 a été comparée à celle du prototype dans les lignées cellulaires C33A et HeLa par des études de gènes rapporteurs suite à leur introduction en amont du gène de la Renilla luciférase. Nos résultats indiquent que l’activité transcriptionnelle des variantes du LCR du VPH33 reflète leur classification phylogénétique; les variantes issues de la lignée A2 étant les plus actives dans les C33A que le prototype du groupe A1. Des analyses par mutagenèse dirigée ont établi que l’activité accrue des LCRs de ces variantes est due à plusieurs variations, incluant la délétion de 79 pb et C7732G, et dont leur effet individuel est assez modeste. Dans les cellules HeLa, les niveaux de transcription des variantes de la lignée A2 étaient similaires à ceux observés chez le prototype. Cet effet a été attribué à la variation A7879G qui induit la répression du LCR dans ces cellules. Ces résultats indiquent que la combinaison de plusieurs variations dites faibles altère significativement l’activité transcriptionnelle du LCR du VPH33. D’un autre côté, les résultats rapportés dans notre deuxième étude indiquent que la mutation d’un élément important pour la régulation de la transcription virale peut tout autant altérer l’activité du LCR. La variante rare LCR10 de la lignée B montre une activité transcriptionnelle accrue comparée au prototype. Des analyses par mutagenèse dirigée ont identifié la variation T7791C comme étant responsable de l’activité augmentée du LCR10. L’effet stimulateur de ce polymorphisme est dû au fait qu’un site répresseur pour le facteur cellulaire C/EBPβ est aboli, tel que déterminé par des essais de liaison à l’ADN in vitro et de gène rapporteur. Un deuxième site C/EBPβ a également été identifié, cette fois-ci, agissant comme activateur de l’expression génique. Finalement, dans une troisième étude, nous montrons que C/EBPβ est un régulateur commun de l’expression des gènes chez les VPHs oncogéniques. Effectivement, plusieurs sites C/EBPβ sont retrouvés dans la région amplificatrice du LCR des VPHs à haut-risque tel que déterminé par des prédictions basées sur des matrices d’énergie et de fréquence. Certains de ces éléments sont similaires aux sites répresseurs et activateurs retrouvés dans le VPH33. Dans l’ensemble, nos études démontrent l’importance de caractériser l’effet individuel des polymorphismes du LCR pour mieux comprendre les mécanismes de modulation de la transcription des VPHs. De plus, nous montrons que C/EBPβ joue un rôle central autant dans la répression que dans l’activation de l’expression des gènes viraux.
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How this classification was reachedexpand
Full frame machine prediction
Teacher imitationNot calibrated prevalence, not ground truth. Human validation pending. The Gemma side is a direct model label for every work in the frame, read from the title-only record. The Codex side is a classifier learned from the 10,348 direct Codex labels and calibrated to design-weighted sample rates; fields without enough sample support carry no Codex call. Candidate is the union of the two sides; consensus is their intersection. These outputs are machine_predicted_unvalidated and are not human labels.
Distilled classifier scores by category (both heads)
| Category | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Metaresearch | 0.000 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (narrow) | 0.000 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (broad) | 0.000 | 0.000 |
| Bibliometrics | 0.000 | 0.000 |
| Science and technology studies | 0.000 | 0.000 |
| Scholarly communication | 0.000 | 0.000 |
| Open science | 0.000 | 0.000 |
| Research integrity | 0.000 | 0.000 |
| Insufficient payload (model declined to judge) | 0.002 | 0.000 |
Machine scores (provisional)
The two teacher heads of the student model, read on this work. A score orders the frame for review; it never asserts a category, and the validation status ships verbatim with every row.
Baseline scores from an immature model (maturity gate not passed, 7 training rounds). Scores rank; they never assert a category.
score_only:v0-immature-baseline · verbatim from the scoring run: score_only means the number may rank works, and no category label ships from itClassification
machine, unvalidatedMachine predicted; a candidate call from one source (direct Gemma or distilled Codex), not a consensus.
How this classification was reached, model by model and score by score, is at the end of the page under "How this classification was reached".