Caractérisation de nouveaux analogues enképhalinergiques
Bibliographic record
Abstract
Au Canada, on estime que près du tiers de la population souffrira de douleur chronique au cours de sa vie. Présentement, les agonistes des récepteurs opioïdergiques mu, telle la morphine, sont parmi les médicaments les plus efficaces et les plus utilisés pour le traitement de la douleur d'intensité modérée à sévère. Cependant, l'effet analgésique de ces composés s'accompagne souvent d'effets secondaires importants (nausée, constipation, tolérance). Il est maintenant reconnu que l'activation des récepteurs opioïdergiques delta (DOPR) s'accompagne d'effets analgésiques importants. Des résultats récents de notre laboratoire indiquent en plus que l'activation de DOPR n'entraîne pas de tolérance analgésique. Puisque les enképhalines, ligands peptidiques endogènes, possèdent une bonne sélectivité envers DOPR (versus les autres récepteurs opioïdergiques), notre laboratoire, en collaboration avec celui du Pr Dory du département de chimie de l'Université de Sherbrooke, s'intéresse à la conception et à la synthèse de peptidomimétiques, analogues des enképhalines, afin d'en améliorer les propriétés pharmacologiques. Nous avons donc procédé au remplacement systématique de chacun des liens amides (CO-NH) de la leu-enképhaline (LE) par un alcène (double lien C=C), ce dernier étant plus lipophile et plus difficilement dégradé par les peptidases que ne l'est le lien amide. Cependant, contrairement aux liens amides, les groupements alcènes ne permettent pas la formation de liaisons faibles non covalentes de type pont hydrogène qui pourraient être essentielles à la liaison de la LE sur DOPR (liaisons intermoléculaires), ou encore, à l'adoption de la conformation biologiquement active de la LE (liaisons intramoléculaires). Le but de mon projet de maîtrise était de procéder à la caractérisation in vitro de ces nouveaux analogues enképhalinergiques et ainsi, de définir l'importance de chacun des liens amides de la LE pour sa liaison à DOPR et sa capacité d'activation du récepteur. Les mesures de leur affinité pour DOPR, ainsi que de leur capacité d'activation du récepteur au moyen de différents essais in vitro indiquent que les 2e, 3e et 4e liens amides semblent importants pour conserver la liaison et l'activité de la LE sur DOPR. En effet, seul l'analogue substitué au niveau du 1er lien amide présente une affinité et des activités similaires à celles de la LE. De plus, un essai in vivo dans un modèle animal de douleur inflammatoire avec ce ligand a confirmé son potentiel antihyperalgésique. En plus de nous informer sur la conformation biologiquement active des enképhalines, les données que nous avons recueillies jusqu'à présent pourraient mener au développement d'un ligand assez lipophile pour passer la barrière hématoencéphalique et suffisamment stable pour permettre un profil pharmacocinétique adéquat pour une utilisation clinique.
Fetched live from OpenAlex and de-inverted. Abstracts are not stored in this database: the inverted indexes are 8.6 GB of the frame’s 9.3 GB of text, and the host has 13 GB free.
How this classification was reachedexpand
Full frame machine prediction
Teacher imitationNot calibrated prevalence, not ground truth. Human validation pending. The Gemma side is a direct model label for every work in the frame, read from the title-only record. The Codex side is a classifier learned from the 10,348 direct Codex labels and calibrated to design-weighted sample rates; fields without enough sample support carry no Codex call. Candidate is the union of the two sides; consensus is their intersection. These outputs are machine_predicted_unvalidated and are not human labels.
Distilled classifier scores by category (both heads)
| Category | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Metaresearch | 0.000 | 0.001 |
| Meta-epidemiology (narrow) | 0.000 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (broad) | 0.000 | 0.000 |
| Bibliometrics | 0.001 | 0.003 |
| Science and technology studies | 0.001 | 0.000 |
| Scholarly communication | 0.001 | 0.000 |
| Open science | 0.001 | 0.000 |
| Research integrity | 0.000 | 0.000 |
| Insufficient payload (model declined to judge) | 0.005 | 0.001 |
Machine scores (provisional)
The two teacher heads of the student model, read on this work. A score orders the frame for review; it never asserts a category, and the validation status ships verbatim with every row.
Baseline scores from an immature model (maturity gate not passed, 7 training rounds). Scores rank; they never assert a category.
score_only:v0-immature-baseline · verbatim from the scoring run: score_only means the number may rank works, and no category label ships from itClassification
machine, unvalidatedMachine predicted; a candidate call from one source (direct Gemma or distilled Codex), not a consensus.
How this classification was reached, model by model and score by score, is at the end of the page under "How this classification was reached".