Conception, synthèse, caractérisation chimique et évaluation biologique de nouveaux agents anticancéreux ciblant les microtubules et les mécanismes de réparation et de réplication de l'ADN

Le cancer est une maladie majeure ayant un taux de mortalité élevé dans le monde et au Canada. C'est pourquoi notre équipe de recherche développe de nouvelles classes d'agents anticancéreux, notamment les phényl 4-(2-oxoimidazolidin-1-yl)benzènesulfonates (PIB-SOs) et les N-phényl ureidobenzènesulfonates (PUB-SOs). Les PIB-SOs et les PUB-SOs sont constitués de deux cycles aromatiques identifiés A et B reliés entre eux par un pont sulfonate. Les PIB-SOs sont principalement caractérisés par un groupement imidazolidin-2-one sur le cycle aromatique A alors que les PUB-SOs possèdent un groupement 2-chloroéthylurée ou éthylurée sur ce cycle. D'un côté, les PIB-SOs montrent une activité antiproliférative sur des cellules cancéreuses de l'ordre du nanomolaire, arrêtent le cycle cellulaire en phase G2/M et ciblent les microtubules dans le site de liaison de la colchicine (C-BS). D'un autre côté, les PUB-SOs ont une activité antiproliférative de l'ordre du bas micromolaire sur des lignées cellulaires cancéreuses. Selon leur structure, ils peuvent soit arrêter le cycle cellulaire en phase G2/M et cibler le C-BS des microtubules lorsqu'ils sont substitués en position 3, 4 et/ou 5 sur le cycle aromatique B ou soit arrêter le cycle cellulaire en phase S et cibler les mécanismes de réparation et de réplication de l'ADN lorsque le cycle aromatique B est substitué en position 2 par des halogènes ou de courtes chaînes alkyles. Les travaux de mon doctorat avaient pour objectif général d'optimiser les propriétés physicochimiques, pharmacologiques et pharmacocinétiques des PIB-SOs et des PUB-SOs. À cet effet, 187 nouveaux dérivés et analogues des PIB-SOs et des PUB-SOs ont été préparés, purifiés, caractérisés et évalués biologiquement. Les nouveaux dérivés et analogues des PIB-SOs sont divisés en neuf familles principales caractérisées par la substitution du groupement imidazolidin-2-one par un groupement lactame, imidazolidin-2,4-dione, imidazolidin-2,5-dione, éthyl 2-uréidoacétate, butyramide, éthylurée, 2-chloroéthylurée, éthylthiourée ou phénylurée. L'activité antiproliférative des familles peuvent être divisée en trois catégories : (1) très active (ordre du nanomolaire), (2) modérément active (ordre du micromolaire) et (3) peu ou non active (supérieure à 100 μM). Les familles de composés possédant le groupement lactame, imidazolidin-2,4-dione ou imidazolidin-2-one intègrent la catégorie très active. Les familles de composés ayant les groupements butyramide, éthylurée, 2-chloroéthylurée, éthylthiourée ou phénylurée sont dans la catégorie modérément active et finalement, ceux portant les groupements imidazolidin-2,5-dione ou éthyl 2-uréidoacétate sont dans la catégorie peu ou non active. Les composés les plus puissants des familles très actives et modérément actives arrêtent la progression du cycle cellulaire en phase G2/M, inhibent la polymérisation des microtubules et perturbent le cytosquelette en se liant au C-BS. Ils sont aussi actifs sur des lignées cellulaires résistantes au paclitaxel, à la vinblastine et sur une lignée cellulaire surexprimant la glycoprotéine P. Ils ne sont pas ou seulement faiblement toxiques sur le modèle d'embryons de poulet et ils montrent des propriétés physicochimiques et pharmacocinétiques théoriques prometteuses en plus de respecter les filtres de biodisponibilité per os. Les dérivés et analogues des PUB-SOs sont divisés en deux familles principales en remplaçant le groupement 2-chloroéthylurée soit par différents groupements amides ou soit par différents groupements urées. L'activité antiproliférative de ces nouveaux dérivés et analogues des PUB-SOs est généralement plus puissante avec les groupements urées qu'avec les groupements amides et elle se situe entre la centaine de nanomolaire et le bas micromolaire. Les relations structure-activité des composés les plus puissants montrent que l'arrêt de la progression du cycle cellulaire en phase S survient seulement lorsque le cycle aromatique B est substitué en position 2 par des halogènes ou de courtes chaînes alkyles ; les composés ayant un autre patron de substitution sur le cycle aromatique B arrêtent la progression du cycle cellulaire en phase G2/M et perturbent les microtubules. Les composés les plus puissants arrêtant le cycle cellulaire en phase S induisent la phosphorylation de l'histone 2AX, un marqueur de stress réplicatifs. Des essais de cinétique d'alkylation démontrent que leur activité biologique n'est pas causée par leur potentiel alkylant. Les nouveaux analogues ne sont pas ou seulement faiblement toxiques sur le modèle d'embryons de poulet et ont également des propriétés physicochimiques et pharmacocinétiques théoriques prometteuses tout en respectant les filtres biodisponibilité per os. Les dérivés et analogues des PIB-SOs et des PUB-SOs composent donc de nouvelles familles d'agents anticancéreux prometteurs pour des études précliniques plus poussées.

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