Étude du rôle d’ARF6 dans la physiologie des cellules du muscle lisse vasculaire lors de l’athérosclérose

L’athérosclérose est une pathologie cardiovasculaire chronique impliquant de nombreux acteurs. Les cellules du muscle lisse vasculaire (CMLV) jouent un important rôle dans la pathogénicité. Lors de la formation des plaques athérosclérotiques, ces cellules entraînent l’augmentation de la taille de l’athérome, accentuent la formation du chapeau fibreux et à long terme, contribuent à l’instabilité de la plaque. Dans cette étude, nous nous sommes intéressés à l’impact d’ARF6 sur les cellules du muscle lisse vasculaire et ses implications pathologiques dans l’athérosclérose. Les ARF sont des GTPases agissant comme interrupteurs moléculaires dans divers processus physiologiques tels que le trafic vésiculaire intracellulaire et le remodelage des lipides membranaires. ARF6 est importante pour la prolifération et la migration cellulaire des CMLV, deux phénomènes importants dans le développement de l’athérosclérose. Nous émettons donc l’hypothèse que la GTPase ARF6 est impliquée dans la progression de l’athérosclérose. En premier lieu, nous avons étudié l’effet de la GTPase dans le phénomène de l’invasion cellulaire. Dans l’athérosclérose, plusieurs facteurs environnementaux influencent l’invasion des CMLV. Nous avons voulu vérifier l’effet d’ARF6 sur l’invasion des CMLV médiée par le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF-BB) et l’angiotensine II (Ang II). Dans un modèle humain, l’invasion était diminuée en l’absence d’ARF6. Nous avons démontré que ce mécanisme résultait d’un effet d’ARF6 sur l’activité de la métalloprotéinase matricielle MMP14. En second lieu, nous avons voulu évaluer l’effet d’ARF6 dans un modèle in vivo d’athérosclérose. En utilisant un modèle accéléré d’athérosclérose inductible, nous avons inhibé ARF6 dans les cellules du muscle lisse. Après dix semaines de diète riche en gras, nous avons observé une diminution de la taille des lésions athérosclérotiques dans les souris ARF6 KO, accompagnée d’une réduction de l’expression des facteurs pro-inflammatoires tels qu’IL-6. Dans un modèle in vitro, l’absence d’ARF6 réduisait l’absorption lipidique en agissant sur l’expression des transporteurs. De plus, ARF6 régulait des voies de signalisation impliquées dans l’inflammation. En somme, nous avons démontré l’importance d’ARF6 dans la modulation pathologique des CMLV dans l’athérosclérose. Ainsi, ARF6 contribue à la pathogénicité des CMLV en modulant leur invasion cellulaire tout en jouant un rôle pro-inflammatoire.

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