Blocking synaptic removal of GluA2-containing AMPA receptors preserves the context-specificity of auditory fear memories during extinction training

During extinction training, animals form a new memory that inhibits the expression of a conditioned response arising from the association between conditioned stimulus (CS) and unconditioned stimulus (US).The extinguished conditioned response can, however, re-emerge upon exposure to the original conditioning context, a phenomenon known as renewal.Extinction memory is thus highly context sensitive, and renewal of conditioned responding will generally occur if extinction training and subsequent test occur in different contexts.Based on previous findings showing that memories for spatial context acquired during contextual fear conditioning decay over time, we examined whether the context-sensitivity of extinction memory for conditioned auditory fear also changes over time.When we waited 24 h between fear conditioning and extinction, animals that received extinction training in a novel context but were returned to the original training context for testing (A/B/A) showed renewal of conditioned freezing to the tone, while animals that received conditioning, extinction, and testing in the same context (A/A/A) did not.This difference disappeared when the period between conditioning and extinction was extended from 24 h to 7 d.That is, the expression of extinction memory was no longer context-dependent.To determine whether active decay was responsible for this loss of context-sensitivity, we infused the interference peptide GluA23Y into the hippocampus during the 7 d period between conditioning and extinction.GluA23Y prevents the removal of GluA2containing AMPA receptors from post-synaptic sites, which in turn prevents the loss of memory, effectively blocking active decay of memory representations in the hippocampus.Behavior of animals treated with GluA23Y was indistinguishable from the behavior of those animals that received extinction training 24 h after conditioning: A/B/A animals showed an increase in conditioned responding during test, while A/A/A animals did not.By blocking the endocytosis of vi GluA2-containing AMPA receptors and thereby preventing active decay, we were able to preserve the context-specificity of extinction memory following auditory fear conditioning.Our findings suggest that active decay mechanisms are responsible for the loss of context sensitivity in extinction memory seen following a delay between conditioning and extinction training.vii Résumé Lors d'un entraînement par extinction, les animaux forment un nouveau souvenir qui inhibe l'expression de la réponse conditionnée préalablement établis par l'association d'un stimulus conditionné (CS) et d'un stimulus non-conditionné (US).La réponse conditionnée alors affaibli peut par contre ressurgir lors de l'exposition au contexte de conditionnement original.Ce phénomène est appelé renouvellement.Le souvenir lié à l'extinction est par conséquent fortement contextuel, et le renouvellement de la réponse conditionnée surviendra généralement si l'entraînement par extinction et les tests subséquents ont lieu dans des contextes différents.Des résultats antérieurs ont montrés que les souvenirs contextuels d'ordre spatial acquis lors de conditionnement de peur contextuel se détériorent avec le temps.Basé sur ces résultats, nous avons examinés si la sensibilité au contexte des souvenirs d'extinction lors de conditionnement de peur auditive change également avec le temps.Lorsque nous avons attendu 24 h entre le conditionnement et l'extinction, les animaux ayant reçu l'apprentissage de l'extinction dans un nouveau contexte, mais qui ont été testé dans le contexte de conditionnement original (A/B/A), ont montré un renouvellement de la réponse conditionnée au son.Par contre, cet effet n'est pas présent chez les animaux qui ont reçus le conditionnement, l'extinction et le test dans le même contexte (A/A/A).Cette différence est disparue lorsque la période entre le conditionnement et l'extinction a été prolongé de 24 h à 7 jours.C'est-à-dire, l'expression du souvenir d'extinction n'était plus dépendant du contexte.Afin de déterminer si la dégradation active du souvenir était responsable de cette perte de sensibilité au contexte, nous avons infusé le peptide d'interférence GluA23Y dans l'hippocampe pendant la période de 7 jours entre le conditionnement et l'apprentissage de l'extinction.GluA23Y prévient l'élimination des récepteurs AMPA contenant la sous-unité GluA2 des sites post-synaptiques, ce qui prévient alors la perte de mémoire, viii bloquant ainsi efficacement la dégradation active des représentations de souvenirs dans l'hippocampe.Le comportement des animaux traités avec GluA23Y était indiscernable du comportement des animaux ayant reçu l'entraînement par extinction 24 h après le conditionnement : les animaux A/B/A ont montrés une augmentation de la réponse conditionnée lors du test, mais ceci n'a pas été observé chez les animaux A/A/A.En bloquant l'endocytose des récepteurs AMPA contenant la sous-unité GluA2, et du même fait en prévenant la dégradation active des souvenirs, nous avons été capables de préserver la spécificité liée au contexte d'un souvenir d'extinction suite au conditionnement de peur auditive.Nos résultats suggèrent que les mécanismes de dégradation active sont responsables de la perte de sensibilité au contexte des souvenirs d'extinction observés après un délai entre le conditionnement et l'entraînement par extinction.

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