Dealing with relatives: Population-scale pedigrees in human genetics

All of humanity, and indeed all living things, are connected by a complex web of ancestral relationships.How much of this shared pedigree is known, how much can be inferred, and how completely it can be described, are important factors in interpreting present-day genetic diversity and discovering genetic contributions to disease.The challenges of using pedigree information are twofold.First, in human populations, genealogical data is often unavailable or incomplete.Second, when such datasets are available, there are significant computational challenges to using them.In both cases the response has often been to use approximate models of pedigree structure, which removes the need for complete historical data and simplifies analysis.But genetic cohorts are growing, and increased sample sizes necessitate more detailed models of relatedness.The work presented here represents a first step in explicitly modeling the relatedness of millions of individuals, and using it to understand the fine-scale diversity of whole populations, as well as the genetic architecture of rare diseases.First we developed a software package, ISGen (Importance Sampling in Genealogies) for inferring the ancestral origin of rare alleles in population-scale pedigrees, as well as their distribution among present-day individuals, in a fully Bayesian framework.Similar analysis had never been possible before at that scale, and as a proof-of-concept we analyzed the distribution of the allele causing Chronic Atrial and Intestinal Dysrhythmia (CAID) within the province of Quebec.Using observations of only 11 patients and 4 heterozygous carriers of the allele, we estimated the allele frequency in 26 geographic regions of the province, finding the highest expected frequency in Charlevoix, where no carriers had yet been observed.Despite its value for supporting the design of screening programs for rare diseases, ISGen is limited to rare alleles and a single locus.Extending to whole-genome inference is a daunting challenge, and can be aided significantly by high-quality data with a known transmission history.Simulations are a natural source of such data, yet the most efficient simulation frameworks were based on coalescent models with known biases for long genomic regions and large sample sizes.We developed two tools to address this issue.One is an extension to the state-of-the-art msprime coalescent simulator which allows simulations under a Wright-Fisher model.This extension makes use of the highly efficient algorithms and data structures of msprime, and we showed more realistic relatedness among simulated individuals as well as improved performance over coalescent simulations at whole-genome scale.We then continued to develop this extension to allow simulations to be performed within a predefined pedigree, and when used with the population-scale genealogy of Quebec, Canada we showed that simulated cohorts captured much of the structure of a real dataset from the same population, and significantly more than comparable simulations of a randomly-mating population.To show the potential of large-scale pedigree simulations more generally, we further described how pedigree simulations can aid in the design of sequencing cohorts for imputation, and be used to detect rare-variant associations while explicitly accounting for relatedness among cohort members. RésuméToute l'humanité, et en fait tous les êtres vivants, sont reliés par un réseau complexe de relations ancestrales.La proportion de ce pedigree qui est connue, celle qui peut être apprise, et notre capacité à le décrire demeurent des facteurs essentiels pour interpréter la diversité génétique actuelle et découvrir les contributions génétiques à la maladie.Les défis liés à l'utilisation des informations généalogiques sont doubles.Premièrement, dans les populations humaines, les données généalogiques sont souvent incomplètes.Deuxièmement, lorsque de tels ensembles de données sont disponibles, leur utilisation pose d'importants défis informatiques.Dans les deux cas, la réponse a souvent été d'utiliser des modèles approximatifs de structure généalogique, ce qui élimine le besoin de données historiques complètes et simplifie l'analyse.Mais les cohortes génétiques se développent et l'augmentation de la taille des échantillons nécessite des modèles de parenté plus détaillés.Les travaux présentés ici représentent une première étape dans la modélisation explicite de la parenté de 3 millions d'individus et leur utilisation pour comprendre la diversité à petite échelle de populations entières, ainsi que l'architecture génétique des maladies rares.Nous avons d'abord développé un logiciel, ISGen (Importance Sampling in Genealogies) pour déduire l'origine ancestrale des allèles rares dans les pedigrees à l'échelle de la population, ainsi que leur distribution parmi les individus actuels, dans un cadre entièrement bayésien.Une analyse similaire n'avait jamais été possible auparavant à cette échelle, et comme preuve de concept, nous avons analysé la distribution de l'allèle responsable de la dysrythmie intestinale et auriculaire chronique (DIAC) dans la province de Québec.En utilisant les observations de seulement 11 patients et 4 porteurs hétérozygotes de l'allèle, nous avons estimé la fréquence des allèles dans 26 régions géographiques de la province, trouvant la fréquence la plus élevée attendue à Charlevoix, où aucun porteur n'avait encore été observé.Malgré sa valeur pour soutenir la conception de programmes de dépistage des maladies rares, ISGen est limité à des allèles rares et à un seul locus.S'étendre à l'inférence du génome entier est un défi de taille et peut être considérablement aidé par des données de haute qualité avec un historique de transmission connu.Les simulations sont une source naturelle de telles données, mais les cadres de simulation les plus efficaces étaient basés sur des modèles coalescents avec des biais connus pour de longues régions génomiques et de grandes tailles d'échantillons.Nous avons développé deux outils pour répondre à ce problème.L'une est une extension du simulateur de coalescence de pointe msprime qui permet de simuler sous un modèle de Wright-Fisher.Cette extension permet l'utilisation des algorithmes et les structures de données efficaces de msprime, et nous avons démontré une relation plus réaliste entre les individus simulés ainsi que des améliorations de performances par rapport aux simulations coalescentes à l'échelle du génome entier.Nous avons ensuite développé cette extension pour effectuer des simulations dans un pedigree prédéfini, dont celui de la population du Québec, nous avons montré que les cohortes simulées capturaient une grande partie de la structure d'un ensemble de données réel de la même population, et bien plus que des simulations comparables d'une population à accouplement aléatoire.Pour montrer le potentiel des simulations généalogiques à grande échelle de manière plus générale, nous avons décrit plus en détail comment les simulations généalogiques peuvent aider à la conception de cohortes de séquençage pour l'imputation et être utilisées pour détecter des associations de variantes rares tout en tenant explicitement compte de la parenté entre les membres de la cohorte.

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