Dysbiosis at the crossroads of antibiotics, iron and colorectal cancer: identifying the role of the gut microbiota in colorectal cancer promotion

Le microbiote intestinal, c'est-à-dire l'ensemble des micro-organismes résidant dans l'intestin, a un impact majeur sur la santé de l'hôte. Certains d'entre eux sont notamment impliqués dans l'apparition et la progression du cancer colorectal (CCR). Le CCR est responsable de 700 000 décès par an dans le monde, ce qui en fait la quatrième cause de mortalité par cancer : un Canadien sur 13 et une Canadienne sur 16 seront touchés par le CCR au cours de leur vie. Il a été démontré que l'apparition du cancer colorectal peut être favorisée par des facteurs alimentaires, en raison de leur influence sur la composition du microbiote intestinal. En outre, l'utilisation fréquente d'antibiotiques est une source majeure de perturbation de l'écosystème intestinal. Le rôle du microbiote intestinal dans l'apparition possible et la promotion du CCR est une question dont les mécanismes ne sont encore que partiellement compris. Il a été démontré que les bactéries pathogènes se développent dans un environnement riche en fer via l’augmentation de leur virulence. Les patients atteints de CCR reçoivent souvent des suppléments de fer par voie orale pour traiter l'anémie liée au CCR, une affection très répandue dans cette population. En outre, lors de l'ablation chirurgicale du CCR, des antibiotiques oraux sont administrés pour réduire le risque d'infection, ce qui entraîne une réduction de la quantité de micro-organismes dans l'intestin. Plus généralement, une proportion importante de la population mondiale reçoit des suppléments de fer et l'utilisation d'antibiotiques est fréquente. Par conséquent, le microbiote intestinal est fréquemment soumis à des perturbations qui peuvent être délétères. L'objectif de ce travail était d'étudier le rôle du fer sur la cancérogénicité du côlon à travers l'hypothèse d'un effet médié par le microbiote intestinal. Le travail présenté démontre dans un modèle de souris, qu'en cas de supplémentation orale en fer après un traitement antibiotique, il y a une augmentation significative de 3 espèces bactériennes et de 4 fonctions microbiennes connues pour favoriser l'inflammation intestinale et/ou le CCR. En outre, il y a eu une diminution de la concentration fécale de butyrate, un produit de la fermentation microbienne, essentiel pour la santé intestinale et pour l'inhibition de la prolifération des cellules du CCR. Dans une deuxième série d'expériences, des souris ApcMin/+, un modèle murin de polypose intestinale, ont été soumises à un régime riche ou pauvre en fer. Il a été démontré que la carcinogenèse colorectale dépendait du microbiote intestinal. Plus précisément, les souris ApcMin/+ précolonisées avec le microbiote intestinal de patients atteints de CCR, mais pas avec des contrôles sains ou murin, ont montré une progression accélérée du CCR dans le groupe recevant un supplément de fer par voie orale. En particulier, les souris précolonisées avec le microbiote intestinal de patients atteints de CCR ont développé davantage de tumeurs coliques de plus grande taille, une prolifération accélérée des cellules épithéliales et des carcinomes invasifs lorsqu'elles étaient supplémentées en fer. Ces effets s'accompagnent d'une diminution unique de l'abondance des bactéries bénéfiques. Ces modifications de la composition du microbiote intestinal en réponse au fer ont entraîné des changements délétères spécifiques dans les fonctions microbiennes intestinales liées à la progression et à l'initiation du CCR, ainsi qu'une diminution de la concentration de butyrate dans les selles. De plus, afin de démontrer un lien de cause à effet entre la promotion du CCR observée lors de la supplémentation orale en fer et l'abondance réduite des espèces bactériennes bénéfiques précédemment identifiées, des souris ApcMin/+précolonisées avec le microbiote intestinal de patients atteints de CCR ont été hebdomadairement supplémentées par voie orale. Ces interventions ont permis de réduire l'effet cancérigène sur le côlon d'une supplémentation orale en fer, par rapport à des souris non supplémentées nourries avec le même régime riche en fer, via l’augmentation de la concentration fécale en acides gras à chaine courte. Enfin, ces travaux ont permis de développer un outil bio-informatique, destiné à tous les chercheurs voulant représenter et analyser les données du microbiote. Il répond au besoin de permettre aux chercheurs, même ceux qui ne sont pas formés à la bio-informatique ou à l'analyse du microbiote, de produire des représentations graphiques de la composition du microbiote. Ces graphiques sont faciles à produire, prêts à être publiés et contiennent des informations utiles pour comprendre la dynamique du microbiote. De plus, un outil statistique spécialisé dans l'analyse des variations de l'abondance des communautés microbiennes est directement inclus, et les différences sont mises en évidence dans le graphique. En résumé, nous avons démontré qu'une supplémentation orale en fer chez des modèles de souris induit un changement délétère, pro-cancérigène, de la composition et de la fonction du microbiote intestinal qui dépendent du microbiote intestinal initial. Ces changements induits par le fer conduisent à une diminution des bactéries protectrices et des métabolites bactériens, induisant une augmentation de la carcinogenèse colorectale dans le modèle de souris ApcMin/+ précolonisées avec le microbiote intestinal CCR. Enfin, des outils d'analyse et de représentation du microbiote intestinal ont été développés et rendus accessibles.

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