Développement d'une nouvelle méthode d'imagerie pour la mesure de la pulsatilité dans l'arbre vasculaire cérébral à l'aide de la microscopie de localisation ultrasonore dynamique

RÉSUMÉ: Les maladies cardiovasculaires peuvent occasionner des dommages au niveau du cerveau. En effet, les artères majeures proches du cœur sont riches en fibres élastiques, permettant d'adoucir au cours du cycle cardiaque les fluctuations de la pression sanguine (ou pulsatilité) plus loin dans l’arbre vasculaire cérébral. Avec l’âge et certaines maladies telles que l’athérosclérose, ces artères deviennent plus rigides, entraînant une augmentation de la pulsatilité en aval et menant à des dommages au niveau des microvaisseaux cérébraux. De ce fait, ces maladies pourraient entraîner sur le long terme des déficits cognitifs, et sont des facteurs de risque pour des maladies neurodégénératives telles que la démence. Or, si la corrélation a été mise en évidence à plusieurs reprises dans la littérature, la cascade de causes à effet reliant l’augmentation de la pulsatilité à un déficit cognitif n’a pas été établie et est encore mal comprise aujourd’hui. Parvenir à mesurer la pulsatilité dans l’ensemble du réseau vasculaire cérébral, depuis les artères majeures jusqu’aux vaisseaux les plus fins, pourrait donc devenir un outil permettant de mieux comprendre et de mieux étudier les maladies neurodégénératives, voire d’en détecter les signes précoces. Cependant, les différentes techniques d’imagerie utilisées habituellement pour mesurer la pulsatilité sont confrontées à d’importants compromis en termes de résolution spatiotemporelle et de profondeur de pénétration. Le Doppler Transcrânien (TCD) ultrasonore et l’Imagerie par résonance magnétique (IRM) se concentrent sur la mesure de la pulsatilité dans les artères majeures du cerveau, tandis que la microscopie optique ne permet que la mesure de la pulsatilité dans de microvaisseaux situés à la surface du cerveau. Récemment, une nouvelle technique d’imagerie ultrasonore a été développée, appelée la Microscopie de Localisation Ultrasonore (ULM) : basée sur la localisation et le suivi de microbulles injectées comme agents de contraste, elle permet de cartographier les vaisseaux avec une résolution de l’ordre de quelques micromètres dans l’ensemble du cerveau. Cette méthode permet de produire des cartes de la vascularisation statiques, et d’en tirer des mesures comme la vitesse moyenne des microbulles dans chaque vaisseau sanguin, mais sans information quant à la dynamique des flux. Cette thèse propose d’adapter cette méthode d’imagerie à une imagerie dynamique grâce au développement d’une nouvelle technique : la Microscopie de Localisation Ultrasonore Dynamique (DULM). En synchronisant les séquences ultrasonores avec le cycle cardiaque, nous avons en effet pu obtenir des films de microbulles se propageant dans l’arbre vasculaire au rythme du pouls. De ces films, des mesures quantitatives de la pulsatilité ont pu être extraites pour la première fois en profondeur, dans tout le cerveau, à la fois dans des vaisseaux majeurs et dans des microvaisseaux. Cette méthode a été testée avec succès chez l’animal in vivo, en 2D et en 3D. En 2D, chez le rat avec craniotomie et chez la souris de façon non-invasive, nous avons obtenu des mesures de pulsatilité dans différents vaisseaux de l’arbre vasculaire, d’un diamètre de moins de 100 µm. Au niveau du cortex, chez les deux animaux, nous avons obtenu des mesures de pulsatilité significativement différentes entre les veines et les artères. En 3D, nous avons obtenu des mesures de pulsatilité décroissantes le long de l’arbre vasculaire chez le chat, et celles effectuées dans le cercle de Willis chez la souris ont montré que la pulsatilité était reproductible des deux côtés du cercle. Cette méthode préclinique et son éventuel transfert en clinique pourrait faciliter à terme la compréhension du mécanisme reliant l’augmentation de la pulsatilité à un déclin cognitif, mais également le diagnostic précoce et le suivi des traitements dans le cadre de l’étude des maladies neurodégénératives. ABSTRACT: Cardiovascular diseases may damage the brain. Indeed, major arteries near the heart are rich in elastic fibers, which help to smooth out fluctuations in blood pressure (or pulsatility) further down the cerebral vascular tree during the heart cycle. With age and diseases such as atherosclerosis, these arteries may become stiffer, resulting in an increased pulsatility downstream, damages in cerebral microvessels, and, potentially, long-term cognitive deficits. Cardiovascular diseases are also a risk factor for neurodegenerative ones such as dementia. Although the correlation has been demonstrated on several occasions in the literature, the cascade of causes and effects linking the increase in pulsatility to a cognitive decline has not been clearly established yet and is still poorly understood today. Measuring pulsatility in the entire cerebral vascular network, from the major arteries to the finest vessels, could therefore become a tool for better understanding, studying and maybe even detecting early signs of neurodegenerative diseases. Unfortunately, the different imaging techniques typically used to measure pulsatility in the brain face important trade-offs in terms of spatiotemporal resolution and penetration depth. On the one hand, Ultrasound Transcranial Doppler (TCD) and Magnetic resonance imaging (MRI) focus on measuring pulsatility in major arteries of the brain, whereas on the other hand, light microscopy only allows the measurement of pulsatility in microvessels located near the surface of the brain. Recently, a new ultrasound imaging technique has been developed, called Ultrasound Localization Microscopy (ULM): based on the localization and tracking of microbubbles injected as contrast agents, it enables the mapping of vessels with a resolution of a few micrometers in the whole brain. However, this method produces static maps of the vasculature measurements such as the average velocity of microbubbles in each blood vessel, but without information about the flow dynamics. This thesis proposes to adapt this imaging method to dynamic imaging by developing a new one: Dynamic Ultrasound Localization Microscopy (DULM). By synchronizing the ultrasound sequences with the cardiac cycle, we were able to obtain cine-loops of microbubbles propagating in the vascular tree at the rhythm of the cardiac cycle. From these cine-loops, quantitative measurements of pulsatility could be extracted for the first time in depth, in the whole brain, both in major vessels and in microvessels. This method was successfully tested in animals in vivo, in 2D and 3D. In 2D, in a rat with craniotomy and a mouse non-invasively, we obtained pulsatility measurements in different vessels of the vascular tree, with a diameter smaller than 100 µm. In the cortex, in both animals, we obtained significantly different pulsatility measurements between veins and arteries. In 3D, we obtained decreasing pulsatility measurements along the vascular tree in the cat brain, and measurements in the circle of Willis of the mouse showed that pulsatility was reproducible on both sides of the circle. The transfer of such a method to humans could eventually facilitate the understanding of the mechanism linking increased pulsatility to cognitive decline, and the early diagnosis and monitoring of treatments in the study of neurodegenerative diseases.

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