The impact of human papillomavirus vaccination on adolescent health outcomes: an application of the regression discontinuity design

In 2006, Canada was among 49 countries to approve Gardasil®, a quadrivalent human papillomavirus (HPV) vaccine designed to protect against types of HPV that cause 70% of cervical cancers and more than 90% of anogenital warts.Soon after, the Canadian government launched a publicly funded, school-based HPV vaccination program aimed at immunizing young girls.Despite considerable hype about Canada's HPV vaccination program, it also faced a great deal of controversy.For example, concerns were raised about the effectiveness of the vaccine, particularly in the young age group targeted for vaccination, as well as about the possibility that vaccination would lead to increased risky sexual behaviour.As a result, levels of HPV vaccine use in some jurisdictions were far below expected, reaching nationwide lows of 50-53% in Ontario, Alberta, and Manitoba.Although HPV vaccine use has improved to a certain degree, concerns over HPV vaccination persist, as there continues to be limited information on the realworld effects of this vaccine and no information on the population-level impact of vaccination programs on the burden of disease.Moreover, the few observational studies that have studied the effects of the vaccine have done so by directly comparing vaccinated and unvaccinated girls, an approach that is vulnerable to irremediable confounding bias.The overall aim of my thesis work was to assess causal effects of HPV vaccination on adolescent health outcomes in Ontario, Canada.To this end, I used provincial administrative health and immunization databases to carry out a population-based, retrospective cohort study of 260,493 girls.The first objective of this thesis was to assess whether a quasi-experimental approach, known as the regression discontinuity design (RDD), would be appropriate for assessing the causal effects of Ontario's Grade 8 HPV vaccination program.This was done by assessing the assumptions of the RDD.The findings suggested that although the assumptions were generally satisfied in this study context, an unexpected effect of birth timing had the potential to confound the results.Therefore, modifications to the standard RDD analyses were required.This manuscript is presented as an introduction to the RDD for health researchers and provides a tutorial on how to assess the four fundamental assumptions of the RDD for a given study question.The second objective of this thesis was to use the RDD to evaluate the impact of the HPV vaccine and of Ontario's Grade 8 HPV vaccination program on cervical dysplasia and anogenital iii warts.Statistically significant reductions in dysplasia attributable to both vaccination (risk ratio [RR] 0.56, 95% confidence interval [CI] 0.36 to 0.87) and program eligibility (RR=0.79;95% CI 0.66 to 0.94) were observed.Although not statistically significant, results also suggested clinically meaningful reductions in anogenital warts at both the vaccine level (RR=0.57to 95% CI 0.20 to 1.58) and the program level (RR=0.81,95% CI 0.52 to 1.25).These findings provide strong evidence of the early health benefits of publicly funded HPV vaccination in Canada.The third and final objective of this thesis was to assess the potential indirect effect of HPV vaccination on clinical indicators of sexual behaviour (i.e., pregnancy and non-HPV-related sexually transmitted infections).The results of this study provided no indication of an increase in risk of the composite endpoint attributable to the vaccine (RR=0.96,95% CI 0.81 to 1.14) or the vaccination program (RR=0.99,95% CI 0.93 to 1.06).Findings were similar when each endpoint was assessed separately.The results of this study suggest concerns over increased risky sexual behaviour following HPV vaccination are unwarranted and should not be a barrier to vaccination.This thesis contributes to advancing public health policy in Canada by providing the first evidence of the health effects of Canada's publicly funded HPV vaccination program.The results of these studies can be used to assist HPV vaccine educational efforts across the country and should be used to guide future HPV vaccine program research.This thesis also contributes to the advancement of epidemiologic methodology by applying the regression discontinuity design, which is relatively new to epidemiology, to assess the causal effects of this intervention.Additional research is needed to monitor and strengthen Canada's HPV vaccination program, as well as to further develop the flexibility of the RDD for epidemiologic questions.iv RÉSUMÉ En 2006, à l'instar de 28 autres pays, le Canada approuvait l'utilisation de Gardasil®, un vaccin quadrivalent contre le virus du papillome humain (VPH) protégeant contre les types de VPH causant 70% des cancers cervicaux et plus de 90% des verrues ano-génitales.Rapidement, le gouvernement canadien a lancé un programme de vaccination dans les écoles financé par l'État afin d'immuniser les jeune filles.Celui-ci a été accueilli avec enthousiasme, bien qu'il ait également généré une importante controverse.Par exemple, l'efficacité du vaccin a été mise en doute, en particulier en raison du jeune âge visé par le programme.De plus, certains ont émis l'hypothèse que la vaccination pourrait résulter en une augmentation des comportements sexuels à risque.Ainsi, les niveaux d'administration du vaccin ont été bien en deçà des attentes dans certaines juridictions, atteignant aussi peu que 50-53% de la population visée en Ontario, en Alberta et au Manitoba.Bien que les niveaux d'utilisation aient augmentés quelques peu, ces préoccupations persistent.En effet, l'information au sujet des effets réels du programme de vaccination demeure limitée et il n'y a toujours pas de données sur l'impact de ce type de programme sur le fardeau des maladies au niveau populationnel.Les quelques études observationnelles ayant étudié les effets du vaccin ont comparé directement les filles vaccinées ou non, bien que cette approche soit vulnérable à un biais de confusion irrémédiable.L'objectif global de ma thèse consistait donc à évaluer les effets causals de la vaccination contre le VPH sur la santé des adolescentes en Ontario.Pour ce faire, j'ai mis sur pied une cohorte rétrospective populationnelle en utilisant des bases de données administratives et de vaccination.Le premier objectif de cette thèse était de déterminer si l'approche quasi-expérimentale de régression discontinue serait adéquate pour évaluer l'effet causal du programme ontarien de vaccination contre le VPH en 8 e année.Pour ce faire, nous avons évalué les hypothèses inhérentes à l'approche de régression discontinue.Les résultats obtenus suggèrent que bien que ces hypothèses soient généralement satisfaites dans le contexte de notre étude, un effet inattendu du moment de la naissance a été découvert pouvant résulter en un biais de confusion.Des modifications à l'approche standard de régression discontinue ont donc été nécessaires.Cet article est présenté à titre d'introduction à l'approche de régression discontinue pour les chercheurs en santé.Il s'agit d'un tutoriel pour évaluer les quatre hypothèses de l'approche de régression discontinue pour une question donnée.v Le second objectif de cette thèse consistait à appliquer l'approche de régression discontinue afin d'évaluer l'impact du vaccin et du programme de vaccination en 8 e année de l'Ontario sur la dysplasie cervicale et les verrues ano-génitales.Une réduction statistiquement significative au niveau des dysplasies a pu être attribuée autant à la vaccination (rapport de risque [RR] 0.56, intervalle de confiance à 95% [IC] 0.36 à 0.87) qu'à l'éligibilité au programme (RR=0.79,IC 95% 0.66 à 0.94).Quoi que non significatifs statiquement, les résultats obtenus suggèrent aussi une réduction au niveau des verrues ano-génitales avec la vaccination (RR=0.57,IC 95% 0.20 à 1.58) et avec l'éligibilité au programme (RR=0.81,IC 95% 0.52 à 1.25).Ces résultats démontrent les bénéfices en santé du programme de vaccination financé par l'État au Canada.Le troisième et dernier objectif de cette thèse était d'évaluer les effets indirects potentiels de la vaccination contre le VPH sur certains indicateurs du comportement sexuel tels que les grossesses et les infections transmises sexuellement autre que le VPH.Les résultats obtenus avec un indicateur composé n'apportent aucune évidence d'une augmentation du risque attribué à la vaccination (RR=0.96,IC 95% 0.81 à 1.14) ou au programme (RR=0.99,IC 95% 0.93 à 1.06).Des résultats semblables ont été obtenus lorsque chaque indicateur était utilisé séparément.Ceci suggère que les inquiétudes par rapport à une augmentation des comportements sexuels à risque suite à la vaccination contre le VPH ne sont pas fondées et ne devraient pas prévenir la vaccination.Cette thèse contribue à l'avancement des politiques de santé publique du Canada puisqu'il s'agit de la première évaluation des effets sur la santé du programme publique canadien de vaccination contre le VPH.Les résultats des trois études présentées pourront contribuer aux efforts d'éducation au sujet du vaccin contre le VPH à travers le pays.Elles devraient également être utilisées afin de guider les recherches futures sur le programme de vaccination contre le VPH.Cette thèse contribue à l'avancement des méthodes épidémiologiques par l'application de l'approche de régression discontinue pour évaluer les effets causals de cette intervention, une approche relativement nouvelle en épidémiologie.D'autres études sont nécessaires pour continuer la surveillance et l'amélioration du programme canadien de vaccination contre le VPH et pour développer l'approche de régression discontinue pour la rendre flexible à des questions épidémiologiques variées.vi

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