Mathematical modelling of cell motility in a Rac/Rho/ paxillin system with multiple timescales
Bibliographic record
Abstract
La motilité des cellules mésenchymateuses est impliquée dans de nombreux processus physiologiques tels que la cicatrisation, le développement embryonnaire ou les métastases cancéreuses. Il est donc crucial de comprendre les mécanismes moléculaires impliqués, mais c'est aussi un défi en raison de la grande complexité du réseau de plus de 200 protéines. Deux membres clés de la famille des GTPases Rho, Rac1 et RhoA, ainsi que la protéine adaptatrice paxillin, sont connus pour leur rôles clefs. Ensemble, ils forment une voie de signalisation qui implique l'inhibition mutuelle exercée par Rac1 et RhoA l'un sur l'autre et la promotion de l'activation de Rac1 par la paxillin phosphorylée au résidu sérine 273 (S273). Une forte concentration de la forme active de Rac1 (RhoA) peut être trouvée à l'avant (arrière) des cellules en migration. Cette asymétrie est ce qui définit la polarisation cellulaire, générant une migration persistante et directionnelle. Dans la première partie de ce mémoire, nous simplifions un modèle préexistant de réaction-diffusion à six dimensions (6D) décrivant les interactions de ces trois protéines (dans leurs formes actives/phosphorylées et inactives/non-phosphorylées). Nous commençons par ignorer la diffusion, transformant ainsi le modèle en un système d'EDO, puis nous réduisons la dimensionnalité du modèle en utilisant la régression linéaire et l'approximation d'état quasi-stable (QSSA). Le model EDO unidimensionnel (1D) qui en résulte est ensuite étendu de manière phénoménologique en un modèle 3D excitable qui comprend trois échelles de temps et qui est constitué d'une variable rapide : la concentration de Rac1 actif normalisée, une variable lente : le taux maximal de phosphorylation de la paxillin B (un paramètre qui est transformé en variable) et une variable très lente : le taux de récupération de B à son état de repos kB (également un paramètre qui est transformé en variable). En utilisant l'analyse lent-rapide, nous démontrons comment les oscillations de relaxation (ROs) et les oscillations de mode mixte (MMOs) sont produites par le modèle en raison d'une bifurcation de Hopf retardée. En réintroduisant la diffusion dans la dynamique de Rac1, nous montrons que de nouveaux motifs spatio-temporels peuvent être générés. Dans la deuxième partie du mémoire, nous (i) utilisons le Cellular Potts Model (CPM), un modèle de calcul qui permet de simuler une cellule virtuelle en migration sous la forme d'un objet déformable qui peut s'étendre ou se rétracter, et se déplacer selon une technique de minimisation de l'énergie ; ainsi que (2) analysons les données d'imagerie de cellules CHO-K1. Nous utilisons un ensemble de quatre mesures, la vitesse instantanée des cellules, l'exposant du déplacement quadratique moyen (appelé valeur α), le rapport de directionnalité et le taux d'activité membranaire, pour caractériser et comparer les modèles de motilité des cellules simulées CPM et CHO-K1. Dans les cellules simulées, les protrusions de la membrane cellulaire changent de localisation, ce qui entraîne des oscillations de la membrane et des changements rapides de direction similaires à celles observées dans les cellules CHO-K1. Les cellules CPM et CHO-K1 présentent ainsi des phénotypes de motilité exploratoire et stationnaire. Les mesures des quatre métriques montrent des résultats similaires entre cellules CPM et CHO-K1. Les variations des modes de migration induites par la mutation du résidu S273 de la paxillin sont également étudiées à l'aide du modèle CPM et de l'apprentissage automatique. Nos résultats révèlent que cette mutation modifie le système par une variation de la sensibilité de la phosphorylation de la paxillin à la concentration d'une forme active d'une protéine d'adhésion, la p21-Activated Kinase 1 (PAK). Notre étude suggère donc que les MMO et la dynamique d'adhésion à plusieurs échelles de temps sont des ingrédients clés qui sous-tendent la motilité des cellules CHO-K1
Fetched live from OpenAlex and de-inverted. Abstracts are not stored in this database: the inverted indexes are 8.6 GB of the frame’s 9.3 GB of text, and the host has 13 GB free.
How this classification was reachedexpand
Full frame machine prediction
Teacher imitationNot calibrated prevalence, not ground truth. Human validation pending. The Gemma side is a direct model label for every work in the frame, read from the title-only record. The Codex side is a classifier learned from the 10,348 direct Codex labels and calibrated to design-weighted sample rates; fields without enough sample support carry no Codex call. Candidate is the union of the two sides; consensus is their intersection. These outputs are machine_predicted_unvalidated and are not human labels.
Distilled classifier scores by category (both heads)
| Category | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Metaresearch | 0.000 | 0.002 |
| Meta-epidemiology (narrow) | 0.001 | 0.001 |
| Meta-epidemiology (broad) | 0.001 | 0.001 |
| Bibliometrics | 0.001 | 0.000 |
| Science and technology studies | 0.001 | 0.001 |
| Scholarly communication | 0.002 | 0.001 |
| Open science | 0.002 | 0.001 |
| Research integrity | 0.003 | 0.001 |
| Insufficient payload (model declined to judge) | 0.004 | 0.001 |
Machine scores (provisional)
The two teacher heads of the student model, read on this work. A score orders the frame for review; it never asserts a category, and the validation status ships verbatim with every row.
Baseline scores from an immature model (maturity gate not passed, 7 training rounds). Scores rank; they never assert a category.
score_only:v0-immature-baseline · verbatim from the scoring run: score_only means the number may rank works, and no category label ships from itClassification
machine, unvalidatedMachine predicted; a candidate call from one source (direct Gemma or distilled Codex), not a consensus.
How this classification was reached, model by model and score by score, is at the end of the page under "How this classification was reached".