Optimization of chimeric antigen receptors (CARs) in NK cells against glioblastoma
Bibliographic record
Abstract
Le glioblastome (GBM) représente environ 50 % des gliomes, le type de tumeur cérébrale le plus répandu. Sa forte agressivité se traduit par un faible et inquiétant taux de survie médian de 8 mois. La résistance intensive aux traitements actuels du GBM souligne la nécessité d'approches innovantes. Malgré l'essor récent d’immunothérapies ces dernières années, le GBM présente plusieurs attributs qui entravent l’efficacité de ces thérapies. Les cellules Natural Killer (NK) possèdent d’intéressantes propriétés anti-tumorales qui encouragent leur utilisation en tant que source prometteuse de thérapie cellulaire adoptive pour relever les défis posés par le GBM. Ce projet est une collaboration avec Scott McComb (National Research Center, Ottawa), dont l'équipe a développé des vecteurs lentiviraux de récepteurs antigéniques chimériques (CARs) ciblant EGFRvIII et HER2, respectivement exprimés dans 30 % et surexprimés dans 80 % des cas de GBM. Nous proposons d’adapter ces constructions aux domaines activateurs transmembranaires et intracellulaires optimisés pour la signalisation des cellules NK. L’objectif est d'optimiser la stabilité de l'expression CAR dans les cellules NK. Cela permettra d'augmenter durablement l'efficacité et la spécificité de la cytotoxicité cellulaire de cellules cancéreuses EGFRvIII+ et HER2+. Des vecteurs lentiviraux codant pour le rapporteur eGFP sous 5 promoteurs différents ont été produits. Des cellules NK primaires activées ont été modifiées par transduction lentivirale et triées en fonction de l'expression du transgène afin d'enrichir la population de cellules modifiées. Nos données suggèrent que la séquence régulatrice minimale UCOE pourrait conférer à elle seule une expression stable et robuste du transgène dans les cellules NK pendant 12 semaines. Ce promoteur a ensuite été incorporé dans les constructions CAR-NK pour optimiser la stabilité d’expression du CAR. L’efficience des CAR anti-EGFRvIII et des CAR anti-HER2 ont été évaluées in vitro en utilisant la lignée cellulaire U87 dérivée du GBM dans des tests de cytotoxicité. Parmi les constructions sélectionnées, CAR-F269 et sdCAR-HER2-6 ont montré une cytotoxicité significativement améliorée par rapport aux cellules NK non modifiées contre des cibles spécifiques de l'antigène. L'amélioration de la cytotoxicité observée avec sdCAR-HER2-6 était positivement corrélée à l'intensité de l'expression de HER2 dans les cellules cibles. Ce projet représente une preuve de principe qui suggère le potentiel de la thérapie CAR-NK comme une voie prometteuse dans la lutte contre le GBM et d'autres tumeurs solides.
Fetched live from OpenAlex and de-inverted. Abstracts are not stored in this database: the inverted indexes are 8.6 GB of the frame’s 9.3 GB of text, and the host has 13 GB free.
How this classification was reachedexpand
Full frame machine prediction
Teacher imitationNot calibrated prevalence, not ground truth. Human validation pending. The Gemma side is a direct model label for every work in the frame, read from the title-only record. The Codex side is a classifier learned from the 10,348 direct Codex labels and calibrated to design-weighted sample rates; fields without enough sample support carry no Codex call. Candidate is the union of the two sides; consensus is their intersection. These outputs are machine_predicted_unvalidated and are not human labels.
Distilled classifier scores by category (both heads)
| Category | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Metaresearch | 0.000 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (narrow) | 0.000 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (broad) | 0.000 | 0.000 |
| Bibliometrics | 0.000 | 0.000 |
| Science and technology studies | 0.000 | 0.000 |
| Scholarly communication | 0.001 | 0.000 |
| Open science | 0.000 | 0.000 |
| Research integrity | 0.000 | 0.001 |
| Insufficient payload (model declined to judge) | 0.001 | 0.000 |
Machine scores (provisional)
The two teacher heads of the student model, read on this work. A score orders the frame for review; it never asserts a category, and the validation status ships verbatim with every row.
Baseline scores from an immature model (maturity gate not passed, 7 training rounds). Scores rank; they never assert a category.
score_only:v0-immature-baseline · verbatim from the scoring run: score_only means the number may rank works, and no category label ships from itClassification
machine, unvalidatedMachine predicted; a candidate call from one source (direct Gemma or distilled Codex), not a consensus.
How this classification was reached, model by model and score by score, is at the end of the page under "How this classification was reached".