Recherche de maladies à effet fondateur par l'étude de variants pathogènes enrichis dans la population du Saguenay

Le Saguenay–Lac-Saint-Jean (SLSJ), une région localisée dans la province de Québec, Canada, permet l’étude d’une population unique en lien avec l’histoire de son peuplement. Le travail effectué pendant des décennies par les cliniciens avec notamment des diagnostics de patients permet aujourd’hui d’affirmer sans nul doute que cette région présente une prévalence élevée de certaines maladies génétiques connues pour être rares ailleurs dans le monde. Ce fait doit être mis en lien avec le peuplement de la région afin d’en comprendre l’origine. En effet, cette population est issue de groupements d’individus ayant migré d’abord de France pour arriver au Québec puis dans la région de Charlevoix et enfin du SLSJ. Ces migrations de groupes d’individus limités en nombre dans une autre région et ayant eu de nombreux descendants sont à l’origine de l’effet fondateur. On peut donc constater une augmentation en fréquence de certains allèles en comparaison à d’autres populations sans que la consanguinité n’en soit la cause. Ainsi, en s’appuyant sur la base de données CARTaGENE qui regroupe les données génétiques de nombreux individus du Québec, l’objectif de ce mémoire est de mettre en évidence des variants pathogènes plus fréquents, et cela en lien avec l’effet fondateur, dans cette population. Lors de ce projet, des variants pathogènes plus présents au Québec ont été mis en évidence puis analysés génétiquement par l’étude des segments identiques-par-descendance (IBD) partagés entre les individus porteurs. Il a ainsi été possible de mettre en évidence le caractère fondateur de variants par une forte proportion de segments IBD partagés au niveau de ces derniers parmi des individus non-apparentés. Cela signifie que ce segment d’ADN provient d’un seul ou de très peu d’ancêtres qui l’ont transmis à leur descendance il y a plusieurs générations. Parmi les variants déterminés comme fondateurs lors de mon étude, certains étaient déjà répertoriés et connus pour être plus fréquents dans la région. Cependant, mes analyses ont aussi permis la détermination de variants fondateurs qui n’ont jamais été répertoriés jusqu’à ce jour au SLSJ. L’approche de mon travail est originale car au lieu de regarder au niveau des symptômes déclarés du patient comme le font depuis de nombreuses années les cliniciens, je me base sur l’étude du génome d’individus sélectionnés au hasard dans la population afin de déterminer avec précision les variants pour lesquels la fréquence est élevée dans la population. Ainsi, mon projet met en lumière de nouveaux variants à évaluer lors de considérations portant sur l’étude de la population ou le domaine de la santé publique. Cela pourrait permettre un meilleur diagnostic des maladies rares au SLSJ et donc une meilleure prise en charge des symptômes. Ainsi, ce travail pourrait contribuer à la mise en place d’outils de prévention comme il en existe déjà avec les tests de porteurs proposés pour les quatre maladies considérées fondatrices au SLSJ. The Saguenay–Lac-Saint-Jean (SLSJ) region in Quebec, Canada, provides a unique opportunity to study a population shaped by its distinct historical settlement. Decades of work by clinicians in identifying and diagnosing conditions have revealed that the region now exhibits higher frequencies of certain genetic diseases known to be rare worldwide. To fully grasp this phenomenon, we must examine the settlement history of the region. This population traces its origins to a limited number of French migrants who initially settled in Quebec, then moved to Charlevoix, and eventually to the SLSJ region. These migrations, involving a limited number of individuals moving to a new region followed by rapid population expansion with large families, form the basis of the founder effect. As a result, we observe an increase in the frequency of certain alleles compared to other populations, despite the fact that consanguinity does not play a role. Utilizing the CARTaGENE database, which contains genetic data from numerous individuals across Quebec, this study aims to demonstrate the presence of pathogenic variants whose frequencies have increased due to the founder effect. In this project, pathogenic variants with elevated frequencies in Quebec were identified and subsequently analyzed genetically by examining the identical-by-descent (IBD) segments shared among individuals carrying each specific variant. This approach made it possible to characterize variants as founders by identifying a high proportion of IBD segments shared at the variant's location among unrelated individuals. This indicates that the DNA segment originated from a single or few ancestors who passed it down to their descendants many generations back. Among the variants characterized as founders in this study, some were already described in the literature and are known to be more frequent in the region. However, this study also uncovered novel founder variants that had not been previously reported. The approach taken in this study is innovative; rather than relying on declared symptoms from patients, as clinicians have traditionally done, I analyzed genetic data to precisely identify variants that are highly prevalent in the population. Thus, this project highlights new variants that could be important for consideration in public health discussions or population studies. This may lead to improved diagnosis of rare diseases in SLSJ and, consequently, better support in daily life. This could be achieved through prevention efforts, similar to those already in place for four diseases considered to be of founder origin, for which carrier testing is offered.

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