Aspectos diferenciales de la enfermedad hepática grasa no alcohólica y la respuesta inmunológica en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal

Antecedentes: En las últimas décadas la prevalencia de enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA) y de fibrosis hepática ha aumentado notablemente en la población general. Además, se ha comunicado una prevalencia de EHGNA superior en pacientes con enfermedades inmunomediadas como la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), como consecuencia de la carga inflamatoria sistémica que presentan estos pacientes. Consecuentemente, es probable que la inflamación sistémica tenga un papel predominante en la fisiopatología de la EHGNA en los pacientes con EII, con independencia de los factores de riesgo metabólicos clásicos como la obesidad. Sin embargo, los estudios que han abordado la prevalencia y factores de riesgo de EHGNA y fibrosis hepática en pacientes con EII han tenido diseños heterogéneos y han reportado resultados discordantes. Es importante conocer los factores relacionados con la EII que se asocian a la EHGNA y la fibrosis hepática ya que estos nos permitirán monitorizar de forma estrecha a los pacientes que más lo necesitan. Durante la pandemia por COVID-19 se ha especulado sobre el impacto del tratamiento biológico en la respuesta inmunológica de los pacientes con EII, tanto en términos de prevalencia de la infección como de gravedad. La infección por SARS-CoV-2 ha supuesto una oportunidad excelente para profundizar en el conocimiento de la respuesta inmunológica a la infección y a la vacuna en pacientes con tratamiento biológico, información que también puede resultar de utilidad ante otras infecciones. Objetivos: 1. Evaluar la prevalencia y factores de riesgo para el desarrollo de EHGNA y fibrosis hepática significativa en pacientes con EII. 2. Estudiar la prevalencia de EHGNA y fibrosis hepática significativa en pacientes delgados con EII, así como evaluar si la EII es un factor de riesgo para el desarrollo de EHGNA y/o fibrosis hepática en pacientes delgados. 3. Determinar la seroprevalencia y factores de riesgo para la infección por SARS-CoV-2 en pacientes con EII, y evaluar la respuesta humoral y celular a la vacuna frente a SARS-CoV-2 en pacientes con EII bajo tratamiento biológico. 4. Presentar una revisión sistemática sobre la prevalencia y factores de riesgo de fibrosis hepática en pacientes con EHGNA y EII. Discutir los mecanismos fisiopatológicos implicados en la progresión de la fibrosis hepática a carcinoma hepatocelular. Métodos: Esta tesis doctoral se ha presentado bajo la modalidad de compendio de publicaciones, incluyendo tres artículos originales y una revisión sistemática. Los artículos originales se corresponden con los tres primeros objetivos de esta tesis. Los artículos que responden a los dos primeros objetivos versan sobre estudios casos-controles realizados en la unidad de EII del Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa de Zaragoza. En ellos se analiza la prevalencia y factores de riesgo de EHGNA y fibrosis hepática significativa en casos con EII y se compara con controles sin EII apareados por sexo y edad, utilizando ecografía abdominal y elastografía de transición. En el primer artículo se analiza toda la cohorte en conjunto mientras que el segundo artículo se compone de un análisis detallado en función del índice de masa corporal (IMC) de los pacientes haciendo referencia al novedoso concepto "EHGNA en pacientes delgados" (IMC < 25 Kg/m2). El tercer artículo corresponde a un estudio transversal realizado en la misma unidad de EII y compuesto a su vez por dos fases: primera fase realizada entre octubre de 2020 y abril de 2021 en la que se analiza la seroprevalencia de la infección por SARS-CoV-2 en pacientes con EII no vacunados frente a SARS-CoV-2, y segunda fase realizada entre mayo de 2021 y octubre de 2021 en la que se estudia la respuesta humoral y celular a la vacuna frente a SARS-CoV-2. En el cuarto artículo se presenta una revisión sistemática sobre la prevalencia y factores de riesgo de fibrosis hepática en pacientes con EHGNA y EII, para la que se realizó una búsqueda estructurada en cuatro bases de datos (PubMed, Web of Science, Embase y Scopus), se analizó la calidad de los artículos utilizando la escala de Newcastle-Ottawa, y se discutieron los mecanismos fisiopatológicos mediante los que la fibrosis progresa a carcinoma hepatocelular. Resultados: El estudio de casos-controles que responde al primer objetivo incluyó 741 casos con EII y 170 controles sin EII. La prevalencia de EHGNA y fibrosis hepática significativa fue del 45% y 10% en los casos con EII, y del 40% y del 2,9% en los controles sin EII (p= 0,255 y p= 0,062, respectivamente). Una mayor duración de la EII (odds ratio (OR) 1,02 IC95% (intervalo de confianza del 95%) (1,001-1,04)) y una mayor edad al diagnóstico de la EII (OR 1,02 IC95% (1,001-1,04)) fueron factores de riesgo independientes para padecer EHGNA en el grupo de pacientes con EII. La enfermedad de Crohn fue un factor de riesgo independiente para fibrosis hepática significativa en pacientes con EII y EHGNA (OR 3,97 IC95% (1,78-8,96)). El estudio casos-controles que responde al segundo objetivo incluyó 300 casos delgados con EII y 80 controles delgados sin EII. Los casos delgados con EII tuvieron una prevalencia de EHGNA significativamente superior en comparación con los controles delgados sin EII (21% vs. 10%, p= 0,022), pero no se encontraron diferencias en la prevalencia de fibrosis hepática significativa (4,7% vs. 0,0%, p=1,000). La EII fue un factor de riesgo independiente para padecer EHGNA en pacientes delgados (OR 2,71 IC95% (1,05-7,01)), tras ajustar por factores de riesgo metabólicos clásicos y uso previo de corticoides sistémicos. El estudio sobre la infección por SARS-CoV-2 que responde al tercer objetivo incluyó 754 pacientes con EII en la primera fase observando una seroprevalencia de la infección del 9,5% y la asociación entre el tratamiento con anti-TNF (factor de necrosis tumoral) y menores tasas de seroconversión (OR 0,25 IC95% (0,10-0,61)). En la fase 2 se incluyeron 52 pacientes con EII y se observó un aumento significativo en los niveles de inmunoglobulina G (IgG) tras la vacuna independientemente del tratamiento biológico recibido. Sin embargo, los pacientes en tratamiento con anti-TNF tuvieron niveles de IgG tras la vacuna significativamente inferiores a los pacientes sin tratamiento biológico (5,32 ± 2,47 vs. 7,99 ± 2,59 U/ml, p=0,042). Tras la vacunación, se observó un patrón de activación en las subpoblaciones de linfocitos, monocitos y Natural Killer sin diferencias relevantes en función del tratamiento biológico recibido. La revisión sistemática que responde al cuarto objetivo de la tesis incluyó 23 estudios observacionales y 629.781 pacientes. Diez de ellos fueron transversales, 3 casos-controles y 10 estudios de cohortes. Catorce estudios fueron considerados de alta calidad. La prevalencia de EHGNA ascendió al 34% en pacientes con EII y al 31% en pacientes sin EII, y la prevalencia de fibrosis hepática avanzada en pacientes con EHGNA fue del 12%. Los factores de riesgo metabólicos clásicos se asociaron tanto al desarrollo de EHGNA como de fibrosis hepática, si bien, los diferentes estudios reportaron resultados heterogéneos sobre los factores relacionados con la EII. Conclusiones: 1. La EHGNA es una enfermedad altamente prevalente en los pacientes con EII por lo que es importante tener un alto índice de sospecha, especialmente cuando concurren otros factores de riesgo. Es precisa una monitorización estrecha del desarrollo o progresión de la fibrosis hepática en pacientes con enfermedad de Crohn diagnosticados de EHGNA, ya que se ha demostrado que es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de fibrosis hepática significativa. 2. La EII es un factor de riesgo para el desarrollo de EHGNA en pacientes delgados, con independencia de los factores de riesgo metabólicos clásicos. 3. La seroprevalencia de SARS-CoV-2 ha sido comparable a la de la población general, si bien, la respuesta humoral a la infección se ha visto disminuida en pacientes tratados con anti-TNF. Aunque la respuesta humoral frente a la vacuna también se ha visto disminuida en pacientes bajo tratamiento con anti-TNF, no se han observado diferencias sustanciales en la respuesta celular a la vacuna en función del tratamiento biológico utilizado. 4. Existe una alta prevalencia de EHGNA en pacientes con EII por lo que, paralelamente, la coexistencia o la progresión a fibrosis hepática avanzada se ha convertido en un importante factor a tener en cuenta en el manejo de los pacientes con EII. La evidencia sobre la prevalencia y factores de riesgo de carcinoma hepatocelular en pacientes con EII y EHGNA es escasa en el momento actual.

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