Impact de la fonction galloyle des catéchines du thé vert sur le phénotype métastatique du cancer de l'ovaire

Les cancers ovariens représentent les malignités gynécologiques les plus mortelles. La majorité des cas sont diagnostiqués en stades avancés (III/IV), avec une forte dissémination métastatique. On reconnait à présent l’implication de la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) dans l’acquisition d’un phénotype métastatique par les cellules cancéreuses. Dans ce mémoire, nous avons tenté d’évaluer la capacité de l’EGCG ainsi que de sept autres catéchines dérivées du thé vert à prévenir l’EMT et l’invasion dans un modèle de carcinome ovarien ES-2. Dans une première étude, nous avons démontré que les catéchines possédant une fonction galloyle (CG, GCG, ECG, EGCG) avaient la capacité de prévenir l’induction de l’EMT chez ES-2, en empêchant la phosphorylation de Smad-3 et la subséquente expression des biomarqueurs de l’EMT : Snail, Slug, Fibronectine, Vimentine et MMP-2. En parallèle, ces catéchines pouvaient prévenir la migration cellulaire et le mimétisme vasculogénique (VM). Dans une deuxième étude, nous avons montré que d’autres antioxydants, composés d’une fonction galloyle, pouvaient démontrer cette même activité inhibitrice sur l’induction de l’EMT. Par résonnance plasmonique de surface (SPR), nous avons montré que nos composés pouvaient s’associer directement au TGF-β récepteur 1 (TGF-βR1), puis empêcher la phosphorylation du substrat Smad-3 dans un essai enzymatique. Finalement, nous avons caractérisé le site de liaison prédictif de nos composés galloylés, par amarrage moléculaire computationnel, au site de liaison de l’ATP du TGF-βR1. Ce site de liaison était similaire à celui occupé par l’inhibiteur compétitif de l’ATP de TGF-βR1, le Galunisertib. En sommes, nos résultats proposent donc que les catéchines du thé vert et les molécules galloylées exercent une activité anti-métastasique en liant le domaine kinase de TGF-βR1 et empêchant la liaison de l’ATP, antagonisant ainsi la signalisation du TGF-β et l’EMT, par un mécanisme d’action similaire au Galunirsertib. Nous proposons que la fonction galloyle permet une spécificité de liaison au domaine kinase de TGF-βR. _____________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : cancer épithélial de l’ovaire, catéchines gallates, chimiotactisme, Smad-3, TGF-βR1, transition épithélio-mésenchymateuse

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