Unravelling the exosomal export of miR-503 and its implication in tumor response to chemotherapy

Thom alias Minus, mon binôme du labo, mon ami.Lorsque je vois le chemin que tu as parcouru en si peu de temps je me dis que tu as bel et bien conquit le monde !Merci d'avoir rendu mes journées plus belles.Merci pour tous ces beaux moments que nous avons eu la chance de partager.Team Salami !Merci à Oli, pour ses protocoles, pour nos discussions, ses astuces.Merci pour ces journées remplies de manips souris, pour les quicks du midi.Merci de m'avoir souvent prêté ton bac à glace gravé avec ta devise « On n'est pas à une vache près ».Bref, on se sera souvent bien marré.Stella, ma petite étoile, merci pour ta gentillesse, pour ces discussions si enrichissantes et tellement variées.Ton sourire, ta bonne humeur m'ont vite manqué mais, j'avoue, que c'était une délivrance de ne plus avoir à renifler les odeurs de tes fromages dans notre frigo.Je t'en veux tout de même de m'avoir abandonné si vite mais merci pour tout !I also want to express my gratitude to Jennifer Perez-Boza.Thank you for sharing, our discussions and our paper.I wish you all the best.Un tout grand merci à Séba et à Claire, avec qui j'ai passé de belles années pluvieuses.Bon, Claire tu étais habituée mais j'avoue que Seb, ça a dû être difficile.Claire, un grand merci pour ton aide avec les analyses bioinformatiques, et Séba, pour tes conseils.Je tiens également à remercier du fond du cœur Anne-so, ma bestie, qui m'a aidé à maintes et maintes reprises à sortir la tête hors de l'eau.Tu as été une épaule sur laquelle je pouvais me reposer.Bien entendu, bestie, tu représentes beaucoup plus qu'une simple collègue à mes yeux.Saches que tu resteras ma plus belle rencontre au sein du BMGG.Merci pour ces merveilleux souvenirs partagés.Ces nouvelles expressions que tu m'as fait découvrir.Nos missions secrètes en tant que spices.Nos voyages avec ces innombrables signes magiques que nous seules, sorcières, étions à même de reconnaitre.Merci de m'avoir fait l'honneur d'être témoin du plus beau jour de votre vie.A nos aventures, aux salamis, aux mini-besties (Enfin, Alba aura une super amie pour la vie avec qui jouer !), bref, à notre amitié.Arnaud alias sisto ou bestie de ma bestie.Je pense qu'il est grand temps de trouver un surnom plus court.Qu'en penses-tu ?D'accord, ça sera Jerry.Tout simplement merci d'être un ami sincère sur qui l'on peut toujours compter.On se retrouve tous dans 10 ans pour créer notre spin-off mais en attendant, merci d'être un super tonton hanneton et qui sera, j'en suis certaine, un super papa.Ma petite Marie, française sur papier mais belge dans le cœur.Merci pour ces conversations, ces gossips, ces temps de midi et ces sorties.Spices forever (même si nous devons nous partager Sam).Tu es une de mes plus belles rencontres.Ma Marie, mon amie, je te souhaite le meilleur et encore plus !Vivement ce run Disney !Bien entendu, je tiens également à remercier tout le BMGG pour leur accueil et leur gentillesse.Depuis le début de cette folle aventure qu'est la thèse, j'ai pu compter sur votre bienveillance.Jojo merci pour ton sourire, ta joie de vivre et ta zen attitude.Vivi, merci pour ton savoir et ta bonne humeur.Claudia, guapa, merci d'avoir amené un peu de soleil dans la grisaille belge.Laura, Jerem, Renaud merci à vous trois.Patricia, merci pour ces chouettes discussions.Gustavo, merci pour ces cours d'espagnol entre deux PCR.Je vous souhaite le meilleur.A mon amie de toujours, Margaud, ma collègue de thèse, je tiens à exprimer toute ma gratitude.Tout a commencé lors d'un TP histologie où une jeune femme pétillante et moi entamons une discussion.Depuis, plus jamais l'une sans l'autre.A nos temps de midi de blocus (les frites, les dino, nos salades, nos McDo, les repas chez la Nonna), à nos soirées mémorables, à notre amitié.Malgré un court entracte, je te compte parmi mes amies les plus chères.Une tata formidable qui a su dénicher un tonton formidable (juste parce qu'il aime chanter du Disney…).Mes parents, qui ont toujours cru en moi.Merci pour tout !Si j'en suis là c'est grâce à vous.Maman, merci de m'avoir toujours poussé à toujours vouloir aller plus loin lors de mes études.Papa, merci de m'avoir changé les idées lors des moments de doutes.Ma belle-famille, et en particulier mes nièces.Les petits rayons de soleil qui illuminaient mes dimanches.Vos rires, vos jeux et votre douceur m'ont permis plus d'une fois d'oublier tous mes soucis.Ce dernier paragraphe sera dédié aux deux êtres qui comptent le plus pour moi.Ma famille.Damien, mon mari.Depuis le commencent, tu as toujours été présent.Merci de m'avoir remonté le moral lors des moments de doutes (et Dieu sait combien il y en a eu).Merci d'avoir été cette épaule si rassurante.Nous avons traversé beaucoup d'épreuves et tu as toujours été mon roc.Sans toi, je ne serais pas là en j'en suis actuellement.Enfin, octobre 2020, Alba, notre petit miracle pointe le bout de son nez avec quelques mois d'avance.Baba, saches que tu as été pour moi une bouffée d'oxygène.Tu es un rayon de soleil et une fille que tout le monde rêverait d'avoir.Le plus beau rôle de ma vie est d'être ta maman.Ton papa et toi êtes les humains les plus formidables du monde.A nous, à nos prochaines aventures.Je vous aime.Résumé Résumé Les tumeurs sont des systèmes hétérogènes interagissant constamment avec leur microenvironnement.La communication entre les cellules cancéreuses et les autres cellules, présentes dans cet environnement, pourrait aider au développement de nouvelles stratégies anticancéreuses.Les vésicules extracellulaires (VEs), impliquées dans la communication intercellulaire, sont des intervenants clés dans la progression tumorale.En effet, toutes les cellules génèrent ces vésicules.De par le transfert de leur cargo d'une cellule émettrice vers une cellule réceptrice, ces particules sont capables d'induire des changements au niveau cellulaire.En effet, ils transportent des microRNAs, de petits ARNs non-codants impliqués dans diverses voies.Dans le cadre du cancer, les VEs et les miRNAs participent grandement à la progression tumorale et modulent la réponse de la tumeur aux traitements.Durant ce travail, nous avons démontré que l'épirubicine induisait l'export d'un miRNA anti-tumoral, miR-503, dans les VEs produites par les cellules endothéliales.Nous avons identifié quatre protéines impliquées dans ce mécanisme : ANXA2, hnRNPA2B1, TSP1 et VIM.Nous avons mis en évidence que l'épirubicine entraînait une dissociation du miR-EXO complexe (complexe formé par miR-503 et les protéines qui y sont attachées).hnRNPA2B1 retournait dans le noyau tandis qu'ANXA2 et miR-503 étaient exportés dans les VEs.Nous avons réprimé l'expression des protéines et observé qu'hnRNPA2B1 inhibait l'export de miR-503.Ensuite, nous avons réalisé des tests fonctionnels afin de déterminer les effets de cette répression endothéliale sur les cellules cancéreuses du sein.Les expériences de coculture ont montré que l'inhibition d'hnRNPA2B1 augmentait les niveaux de miR-503 dans les cellules de cancer du sein triple-négatif tandis que ses cibles, CCND2 et CCND3, voyaient leurs niveaux réduits.L'inhibition de ces cibles pro-tumorales a réduit les capacités prolifératives, migratoires et invasives des cellules tumorales.De plus, nous avons analysé les fonctions de miR-503 sur des cellules cancéreuses du sein résistant à l'épirubicine ou au paclitaxel.De façon intéressante, comparés aux cellules sensibles, les niveaux basaux du miRNA étaient réduits dans les cellules résistantes.Grâce à plusieurs tests fonctionnels, nous avons démontré que la surexpression de miR-503 réduisait la progression des cellules sensibles et résistantes.Ses cibles, CCND1 et CCND3, étaient également diminuées.De plus, nous avons traité les cellules cancéreuses avec des VEs enrichis avec miR-503 et le même phénotype a été observé.Les expériences in vivo ont montré que ces VEs enrichis étaient capables de réduire de façon drastique la croissance tumorale.Enfin, les données cliniques ont révélé que la délétion de miR-503 réduisait la survie des patientes atteintes d'un cancer du sein.Résumé En conclusion, ces résultats suggèrent que les cellules endothéliales et cancéreuses interagissent par le transfert de miRNAs via les VEs.Leur incorporation réduit la progression des cellules de cancer du sein.De plus, les fonctions anti-tumorales de miR-503 sont conservées dans les cellules résistantes.

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