Expressão de BRCA1 e BRCA2 por imuno-histoquímica e prognóstico no câncer de ovário: uma revisão sistemática e meta-análise

O câncer de ovário é a neoplasia maligna ginecológica de maior letalidade no mundo. As proteínas BRCA1 e BRCA2, frequentemente alteradas nos carcinomas epiteliais de ovário, apresentam-se como potenciais biomarcadores diagnósticos, preditivos de risco, de prognóstico e de resposta terapêutica, tais como quimioterapia à base de platina e terapia alvo como os inibidores da poli (ADP-ribose) polimerase (PARP). Apesar de numerosos estudos independentes utilizando a técnica imuno-histoquímica (IHQ) para avaliar o nível de expressão dessas proteínas e a relação com a sobrevida das pacientes com câncer de ovário, os resultados permanecem controversos. O objetivo deste estudo foi sintetizar a evidência científica sobre a utilização da IHQ para a detecção das proteínas BRCA1 e BRCA2 no carcinoma epitelial de ovário e a relação com o prognóstico das pacientes. Este estudo seguiu as diretrizes Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-Analysis (PRISMA). Estudos analisando a expressão IHQ de BRCA1 e BRCA2 em pacientes com carcinoma epitelial de ovário invasivo foram identificados para a revisão sistemática por meio de buscas sistemáticas nos bancos de dados PubMed, Embase, Web of Science, Scopus até junho de 2019 e as listas de referências para estudos adicionais. Meta-análises de modelos de efeito fixo e aleatório foram realizadas para gerar dados combinados dos hazard ratio (HR) com os respectivos intervalos de confiança de 95% (IC95%) para sobrevida global (SG) e sobrevida livre de progressão (SLP) de acordo com o nível de expressão proteica. Avaliou-se a qualidade de cada estudo pelas escalas Newcastle-Ottawa Scale (NOS) e European Lung Cancer Working Party (ELCWP). Dos 44 estudos elegíveis para a revisão sistemática (4.735 pacientes), 50,0% dos tumores apresentaram imunoexpressão negativa de BRCA1 (41 estudos) e 61,0% de BRCA2 (dez estudos). Quatorze estudos relacionaram a expressão de BRCA1 com a sobrevida e foram incluídos para a meta-análise. No entanto, não houve a possibilidade de combinar os resultados da expressão de BRCA2. A perda de expressão de BRCA1 em 48,5% dos casos foi associada com a melhora da SG (HR=0,77; IC95%=0,60- 0,99; p=0,0415) e SLP (HR=0,75, IC95% 0,59-0,94). A alta heterogeneidade entre os estudos de SG (I 2 =72%, p<0,01) e moderada (I 2 =61%, p<0,01) de SLP foram observadas, desaparecendo após a categorização de acordo com o anticorpo MS110, ponto de corte de 10% e alta qualidade pelas escalas NOS e ELCWP (I 2 = 34%, p=0,15). As medidas metaanalíticas do subgrupo de pacientes dos estudos que utilizaram o anticorpo MS110 e cut-off de 10% mostraram diferença estatística entre os grupos com expressão negativa versus positiva de BRCA1 a favor do grupo com redução ou ausência de expressão por IHQ tanto para SG (HR=0,67; IC95%=0,55-0,82; p<0,0001) quanto para SLP (HR=0,81; IC95%=0,70-0,94; p=0,0062). Pacientes com expressão negativa de BRCA1 nas amostras tumorais parecem apresentar melhor prognóstico. No entanto, não há nenhum protocolo padronizado e validado universalmente disponível com aplicabilidade translacional para identificação de alterações nas proteínas BRCA1 e BRCA2 pelo método imuno-histoquímico. Estudos prospectivos, com maior tamanho amostral, planejados ainda são necessários para uma validação substancial desses achados. Estudo registrado no International Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO), número CRD42017070405

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