Exploration de l’influence du sexe sur la posologie et les concentrations de médicaments

Les femmes sont à plus haut risque d’effets indésirables, telle la toux sèche avec l’utilisation des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et la myopathie avec l’utilisation des statines. Ceci peut en partie être lié aux concentrations plus élevées des médicaments chez les femmes en raison des différences de pharmacocinétiques (PK) entre les sexes. Bien que ces différences existent, ils sont rarement étudiés dans le contexte du développement du médicament lors des études cliniques. Les femmes sont souvent sous-représentées lors des études cliniques, surtout les études de phase I, qui évaluent la PK des médicaments. En raison de cette limite, le régime de dosage est souvent spécifié à « une dose pour tous », ce qui n’est pas idéal pour tous. Fréquemment, ce type de dosage va être le plus bénéfique chez des hommes en bonne santé de 70 kg alors que les femmes âgées auront le plus haut risque d’effets indésirables. Les buts de cette thèse doctorale sont d’évaluer les différences entre les sexes au niveau de la dose quotidienne et les concentrations des médicaments utilisés principalement chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires et de synthétiser les données disponibles dans la littérature scientifique au sujet de l’influence du poids sur la PK des médicaments utilisés lors du traitement de l’insuffisance cardiaque. Le premier manuscrit était une étude transversale qui a évalué l’effet du sexe sur les doses et concentrations de métoprolol et allopurinol (et son métabolite actif, l’oxypurinol). Les résultats ont démontré que les femmes avaient des concentrations ajustées pour l’âge et la dose plus élevées que les hommes, pour les deux médicaments à l’étude. Lors des analyses multivariables, le sexe demeure un prédicteur indépendant des concentrations de métoprolol. Par contre, la variable a perdu sa significativité au niveau des concentrations d’oxypurinol après ajustement pour le poids et le débit de filtration glomérulaire estimé. Compte tenu de l’importance du poids au niveau des différences de PK entre les sexes, le second manuscrit était une revue systématique qui nous a permis de mieux comprendre l’impact du poids sur la PK. Les résultats suggèrent que le poids impacte significativement la PK de plusieurs médicaments, toutefois elles ne peuvent être conclusives étant donné qu’il y a un manque de données. Le troisième projet présente les méthodes de SOS-PGx (A Study Of the effect of Sex on drug dosing, concentrations and pharmacogenomics in the Montreal Heart Institute Hospital Cohort). Cette étude comprend les hypolipidémiants, les antihypertenseurs, les antiarythmiques, les anticoagulants, les antiplaquettaires, les hypoglycémiants, les inhibiteurs de pompes à protons et les antidépresseurs. L’étude inclut 10 090 participants de la cohorte hospitalière de l’Institut de cardiologie de Montréal, dont 36 % étaient des femmes. La majorité des maladies cardiovasculaires étaient plus prévalentes chez les hommes menant à une utilisation plus fréquente des médicaments à l’étude chez eux. Malgré ceci, les femmes avaient plus fréquemment signalé des intolérances ou des allergies aux médicaments. Finalement, le 4e projet présente les résultats du premier objectif du chapitre 4 ; soit d’évaluer l’impact du sexe sur les doses quotidiennes des médicaments à l’étude. Le sexe était un prédicteur significatif des doses d’énalapril, de spironolactone, d’atorvastatine, de rosuvastatine, de simvastatine et de metformine après ajustement pour d’autres prédicteurs connus. Le sexe semble augmenter les doses d’énalapril et spironolactone alors que l’opposé est vrai pour l’atorvastatine, la rosuvastatine, la simvastatine et la metformine. Généralement, le nombre total d’agents utilisés, la présence d’une maladie, les mensurations, l’insuffisance rénale chronique et l’âge étaient des prédicteurs de la posologie du médicament. Ces résultats démontrent que malgré le manque de régimes de dosage spécifiques au sexe, certains médicaments sont prescrits à des doses différentes entre les sexes. Dans l’ensemble, les projets développés pour cette thèse ont démontré que le sexe a un impact significatif sur les concentrations et les doses de certains médicaments, comme démontré par une large cohorte observationnelle d’une biobanque. Ces résultats aideront à développer plus d’études, dont les études prospectives, qui pourront mieux analyser ces différences. Nous espérons que ces découvertes ainsi que toutes les futures mettront en évidence la nécessité de recherches plus approfondies sur l’impact du sexe et de lignes directrices plus strictes mises en oeuvre par les agences de réglementation.

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