Cardiomyopathies et arythmies cardiaques héréditaires : architecture génétique et corrélations génotype-phénotype

Les cardiomyopathies et arythmies cardiaques héréditaires (ci-après dénommées ICAs pour inherited cardiomyopathies and arrhythmias) sont des troubles cardiaques héréditaires qui prédisposent à une morbi-mortalité élevée, associée à la mort cardiaque subite et à l’insuffisance cardiaque. Bien que considérées comme des maladies rares, l’expression phénotypique globale est d'environ 2% dans la population générale. Les cardiomyopathies hypertrophiques (ci-après dénommée HCM pour hypertrophic cardiomyopathy) et dilatées, restent les phénotypes les plus courants, tandis que les autres sont relativement moins fréquents. Si les bénéfices actuels des tests génétiques, permettant de guider les soins cliniques des patients et le dépistage familial, sont désormais clairement reconnus, les ICAs génétiquement insaisissables, et les déterminants de la variabilité phénotypique et de la pénétrance limitée des variants causals associés, restent les principales lacunes de connaissance, qui demeurent largement inexpliquées. La thèse actuelle s’est appuyée sur des données solides qui soutiennent une architecture génétique complexe des ICAs, et à ce titre, explore les différents outils et approches génétiques d’identification des variants rares et communs impliqués dans la pathogénie des ICAs, et évalue leur contribution conjointe au risque de la maladie, dans un contexte plus large, qui associe les facteurs de risque modifiables. J'ai évalué la pertinence du séquençage étendu du génome, incluant 1) le séquençage par panel multi-gène étendu aux régions introniques et 2) le séquençage de l’exome au complet dans l’identification des variants rares responsables des ICAs génétiquement insaisissables. Je rapporte deux nouveaux variants causals impliquant les gènes CACNA1C et DSP, et respectivement associés 1) au syndrome de pré-excitation ventriculaire, secondaire aux multiples voies accessoires atrio-ventriculaires, à la cardiomyopathie de non-compaction du ventricule gauche et au phénotype classique du syndrome de Timothy, et 2) à la cardiomyopathie à desmoplakine (DSP), caractérisée par la mort cardiaque subite comme évènement inaugural de la maladie. Ces trouvailles mettent en évidence 1) l’impact potentiel des tests génétiques dans le réaffinement du diagnostic clinique à posteriori des résultats des tests génétiques et 2) la contribution significative des variants rares des sites d’épissages non-canoniques dans la pathogénie des ICAs. J’ai examiné l’effet de l’hypertension artérielle systémique sur la variabilité phénotypique de la HCM et la plasticité des variants sarcomériques causals. Je démontre pour la première fois que l’hypertension est un facteur modifiant de la susceptibilité et risque d’évènements cliniques associés à la HCM chez les porteurs des variants sarcomériques causals. Je propose également un modèle de reconnaissance de la HCM chez les patients hypertendus adressés pour une évaluation cardiogénétique d’un phénotype d’hypertrophie ventriculaire gauche suspectée pour une HCM, dont les principaux prédicteurs augmentent les chances des résultats positifs des tests génétiques de la HCM. Je démontre sur la base de ces observations, 1) la nécessité de contrôler strictement la pression artérielle dans les stratégies de prévention de l'expression de la HCM chez les patients à risque et 2) la contribution potentielle des prédicteurs cliniques de la HCM dans les stratégies de dépistage familial de la maladie, à travers la sélection des patients à risque. Nous avons également évalué la pertinence des études d'association pangénomique dans l’identification des variants communs et leur éventuelle contribution au risque de la HCM. Nous avons 1) identifié 22 nouveaux loci associés aux cardiomyopathies et 23 loci associés aux traits du ventricule gauche, ce qui porte à 52, le nombre des loci identifiés pour l’ensemble de ces traits, 2) démontré pour la première fois l’existence d’une corrélation génétique directe entre les traits du ventricule gauche et la susceptibilité aux cardiomyopathies avec une direction d'effet opposée, démontrant l’existence des voies génétiques communes pour les cardiomyopathies, 3) fourni des preuves sur l’association causale entre l'hypercontractilité du ventricule gauche et le risque de la HCM et 4) démontré pour la première fois qu'un score polygénique basé sur les variants communs liés à la HCM, peut expliquer les variations interindividuelles dans la susceptibilité et sévérité de la maladie chez les porteurs de variants rares responsables de la maladie. Mes résultats supportent d’importants changements dans 1) les stratégies diagnostiques des tests génétiques des variants rares responsables des ICAs, 2) les stratégies des soins cliniques et dépistage familial de la HCM, et 3) apportent des nouvelles données dans les voies moléculaires et génétiques des cardiomyopathies, et dans la prédiction du risque de la HCM.

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