Hyperuricémie dans le contexte des maladies hépatiques chroniques : dysfonctions cognitives et atteintes endothéliales au niveau cérébral

La maladie hépatique chronique est une cause importante d’hospitalisation et de mortalité au Canada, affectant près d’un Canadien sur 4 qui est à risque de progresser vers le stade terminal de cirrhose. La complication la plus débilitante de la cirrhose du foie est l’encéphalopathie hépatique, un syndrome épisodique et réversible, normalement associé à une augmentation des concentrations circulantes d’ammoniaque. Toutefois, plusieurs études récentes ont démontré une persistance des symptômes cognitifs même après une transplantation du foie, où le métabolisme de l’ammoniaque est rétabli. De plus, la sévérité des symptômes cognitifs n’est pas toujours corrélée avec les concentrations plasmatiques d’ammoniaque. Il est donc essentiel d’investiguer d’autres médiateurs circulants potentiellement impliqués dans l’encéphalopathie hépatique. Nos recherches s’intéressent à l’acide urique dans les troubles cognitifs associés à la cirrhose du foie. L’acide urique est le produit résultant du métabolisme des purines. Il pourrait être impliqué dans l’encéphalopathie hépatique à cause de ses effets délétères sur le système limbique contribuant aux symptômes d’anxiété et aux altérations de mémoire. De plus, il a été démontré que l’acide urique induit des lésions neuronales et une augmentation de la réponse neuroinflammatoire. Notre hypothèse est donc que la présence d’une hyperuricémie chez les individus atteints de cirrhose exacerbera les symptômes cognitifs associés à l’encéphalopathie hépatique. Pour débuter, nous avons mesuré l’incidence de l’hyperuricémie dans le modèle de ligature de la voie biliaire chez le rat ainsi que dans une cohorte de patients atteints de cirrhose du foie. Le modèle de ligature de la voie biliaire combine les lésions hépatiques et les complications cognitives. Dans ce contexte, une hyperuricémie est détectée principalement induite par une libération par les hépatocytes en processus apoptotiques et par une perte de l’enzyme urate oxydase responsable du métabolisme de l’acide urique. Afin de valider la présence d’une hyperuricémie chez les patients atteints de cirrhose, nous avons recruté une cohorte de patients en stade terminal suivi au Centre Hospitalier de l’Université de Montréal. Dans cette cohorte nous avons documenté que près de 50% des patients présentaient une hyperuricémie avec une incidence légèrement accrue dans les cirrhoses induites par des troubles métaboliques (MASLD et MetALD). De plus, chez les femmes, la présence du syndrome métabolique augmente significativement les risques d’hyperuricémie. Additionnellement, chez les patients atteints de cirrhose, l’hyperuricémie semble associée à une diminution de l’excrétion rénale de l’acide urique. Après ces premières analyses observationnelles, nous avons exacerbé l’hyperuricémie en administrant une diète avec 3% d’acide urique chez les rats ayant subi une ligature de la voie biliaire pour évaluer son effet sur la fonction cognitive (anxiété et mémoire) et sur la perte neuronale au niveau du cortex frontal, de l’amygdale et de l’hippocampe. Dans ce modèle, une augmentation précoce de l’anxiété et une diminution de la mémoire à court et à long terme sont associées à une perte neuronale dans le système limbique. Nous nous sommes finalement intéressés à l’effet combiné de l’acide urique et de l’ammoniaque sur l’intégrité de la couche endothéliale de la barrière hématoencéphalique. Pour ce faire, nous avons analysé l’intégrité de la barrière hématoencéphalique dans nos animaux avec hyperuricémie et ligature de la voie biliaire ainsi que dans un modèle en culture de cellules primaires de vaisseaux sanguins cérébraux de rats. Dans ces modèles, nos résultats pointent vers un effet synergique de l’acide urique et de l’ammoniaque sur la perte de l’intégrité de la barrière hématoencéphalique combinant les effets de l’acide urique ayant un effet sur la viabilité des cellules endothéliales et de l’ammoniaque sur l’intégrité des protéines de jonctions. Bref, notre analyse a donc démontré que dans des modèles pré-cliniques d’encéphalopathie hépatique l’acide urique contribue à l’irréversibilité en précipitant une perte d’intégrité de la barrière hématoencéphalique et une mort neuronale. De plus, la présence d’une hyperuricémie dans certaines étiologies de la cirrhose justifie son investigation dans le contexte clinique.

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