Identification de nouvelles cibles thérapeutiques impliquées dans la formation de métastases dans le cancer du sein

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez les femmes à l’échelle mondiale. Au Canada, il constitue la deuxième cause principale de décès par cancer et on estime qu’une femme sur huit en sera atteinte au cours de sa vie. Le cancer du sein peut être divisé en sous-types moléculaires bien établis, basés sur l’expression des récepteurs aux œstrogènes (ER), aux progestérones (PR) ou sur l’amplification de la protéine HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2). Parmi ces différents sous-types, les cancers HER2-positifs et les cancers du sein triple négatifs (TNBC) sont les plus agressifs sur le plan clinique. Ils sont associés à un mauvais pronostic et à une forte propension à développer des métastases, reflétant ainsi une plasticité cellulaire significative. Malgré les traitements conventionnels de première ligne, tels que la chirurgie, la chimiothérapie ou la radiothérapie, et les avancées en termes de thérapies ciblées pour les cancers HER2-positifs, environ 30 % des patientes développent une résistance conduisant à des récidives et des métastases. Par ailleurs, les patientes atteintes de TNBC, qui ne présentent pas l’expression de ER, PR ou HER2, ne sont pas éligibles aux thérapies ciblées et doivent compter uniquement sur les traitements de chimiothérapies et radiothérapies standards, associes ou non à la chirurgie. Ils font ainsi face à des effets secondaires, à un risque plus élevé de résistance aux traitements ainsi qu’à des rechutes plus fréquentes. Étant donné que l’apparition de métastases reste la principale cause de décès lié au cancer du sein, il est crucial d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques impliquées dans la formation des métastases afin de pouvoir développer de nouveaux traitements pour les cancers HER2-positifs et les TNBC. La cascade métastatique est un processus complexe et multi-étapes, qui survient lorsque les cellules d’une tumeur primaire prolifèrent, envahissent les tissus environnants, entrent dans la circulation sanguine par intravasation sous forme de cellules tumorales circulantes (CTC) et extravasent au niveau d’un site secondaire afin de coloniser un organe sous forme de cellules tumorales disséminées (DTC). Les DTC peuvent alors rester dormantes ou former des micrométastases, devenant indétectables pendant plusieurs années, ce qui représente un défi clinique majeur. Elles peuvent ensuite donner lieu à des macrométastases des années plus tard, entraînant des rechutes. Pour se disséminer et former des métastases, les cellules cancéreuses doivent acquérir des propriétés spécifiques, telles que la migration et l’invasion cellulaires. Le cytosquelette, constitué de trois composants distincts, les filaments d’actine, les microtubules (MTs) et les filaments intermédiaires (IFs), fournit l’infrastructure cellulaire nécessaire au soutien des processus cellulaires tels que la division et la migration des cellules. La réorganisation du cytosquelette est essentielle à la migration cellulaire dans des conditions normales, comme le développement embryonnaire, l’homéostasie des tissus ou la cicatrisation. Cependant, ce rôle crucial peut également être détourné par les cellules cancéreuses lors de la progression tumorale et de la formation de métastases. Par conséquent, identifier de nouvelles cibles impliquées dans la migration, l’invasion et la formation de métastases est essentiel pour développer des thérapies bénéfiques pour la lutte contre le cancer du sein. Dans ces travaux, nous visons à découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles impliquées dans l’expansion métastasique des sous-types HER2-positifs et TNBC. Pour ce faire, nous nous sommes intéressés à deux acteurs potentiels distincts, présentés dans les deux chapitres suivants. Dans le second chapitre de cette thèse, nous avons étudié le rôle de la protéine +TIPs ACF7 dans un contexte oncogénique, en nous concentrant spécifiquement sur le sous-type HER2+. Nos analyses ont révélé que l'expression d'ACF7 est associée à un pronostic vital défavorable chez les patientes et à une augmentation de la formation de métastases. L’étude d’un modèle murin génétiquement modifié, présentant une délétion spécifique d’ACF7 dans la glande mammaire, a montré qu’ACF7 joue un rôle dans la formation des métastases, sans impact significatif sur la charge tumorale. Nous avons approfondi nos recherches et démontré qu’ACF7 agit comme un régulateur majeur de la migration et de l’invasion cellulaires, en influençant l'organisation du cytosquelette. ACF7 favorise la stabilité des microtubules, permettant une migration cellulaire soutenue et orientée. Enfin, pour mieux cerner la contribution d’ACF7 à la cascade métastatique, nous avons étudié son rôle dans ses différentes étapes et identifié une fonction clé dans l’extravasation des cellules tumorales au site secondaire. Ainsi, ACF7 représente une cible thérapeutique potentielle pour limiter l’expansion métastatique, en agissant sur les capacités migratoires et invasives des cellules via la régulation du cytosquelette. Dans le troisième chapitre, nous avons exploré l’identification d’un nouveau complexe protéique, PEAK1/RASAL2, dans la progression tumorale et métastatique, spécifiquement dans le contexte des TNBC. Nous avons établi pour la première fois une interaction entre ces deux protéines et visons désormais à délimiter la région minimale requise par PEAK1 pour interagir avec RASAL2. Par la suite, nous générerons un mutant de PEAK1 incapable de se lier à RASAL2 afin d'étudier le rôle de cette interaction dans des processus clés de la tumorigenèse, tels que la migration et l’invasion cellulaires, ainsi que dans la progression tumorale et la formation de métastases. Ces travaux visent à positionner ce complexe comme un régulateur majeur de ces phénomènes et une cible thérapeutique potentielle dans le traitement des TNBC. En conclusion, nos recherches nous permettrons de progresser vers le développement de thérapies ciblées visant des acteurs spécifiques impliqués dans la formation des métastases. La combinaison de traitements existants avec le ciblage de nouveaux acteurs clés pourrait offrir un nouvel espoir pour le traitement des cancers métastatiques réfractaires, tout en améliorant la qualité de vie des patientes atteintes, ce qui demeure l’objectif central de nos travaux.

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