Rôle de l'IL-32 dans l'inflammation chronique, la sénescence et le dysfonctionnement cellulaire lié aux maladies cardiovasculaires chez les personnes vivant avec le VIH-1

L’épidémie causée par le virus du VIH-1 touche actuellement 38,4 millions de personnes dans le monde dont environ 63000 au Canada. Depuis 1996 et la mise en pratique de la thérapie antirétrovirale combinée, l’espérance de vie des personnes vivant avec le VIH a augmenté significativement jusqu’à s’approcher de celle de la population générale. Actuellement, 10% des personnes vivant avec le VIH (PVVIH) dans le monde ont plus de 50 ans et ce chiffre augmente à 50% pour les États-Unis et le Canada. Cette population vieillissante avec le VIH est exposée à un risque plus élevé de développer des comorbidités associées à l’infection chronique. Le développement de meilleures méthodes de gestion des comorbidités est nécessaire afin d’améliorer la qualité de vie des personnes vieillissant avec le VIH. Cela passe notamment par une meilleure connaissance des processus inflammatoires impliqués, la recherche de biomarqueurs et de cibles thérapeutiques. Nous nous sommes intéressés à l’interleukine-32, une cytokine pro-inflammatoire exprimée en de multiples isoformes et dont l’expression est augmentée dans le sang des PVVIH. Nous avons remarqué que les isoformes d’IL-32β et γ diminuaient l’expression du CD96 à la surface des cellules TCD8+. Nous avons déterminé que la perte de son expression était associée avec une diminution de l’expression de CD28 et CD27 et une augmentation de l’expression de CD57. Les cellules TCD8+ exprimant peu de CD96 avaient une diminution de leur capacité de prolifération et les cellules TCD8+ spécifiques au VIH exprimant peu de CD96 répondaient moins efficacement aux peptides du VIH. Nos résultats indiquent que le CD96 est un marqueur des cellules compétentes contre le VIH et que la perte de son expression peut être utilisée comme un marqueur de la dysfonction et de la sénescence des cellules TCD8+. Nous avons ensuite étudié le rôle de l’IL-32 dans le développement des maladies cardiovasculaires via son impact sur les cellules endothéliales de l’artère coronaire. Nous avons pu montrer que les isoformes de l’IL-32 β et γ ont un impact partiel sur la production de cytokines pro-inflammatoires par les cellules endothéliales. Cependant, ces isoformes d’IL-32 augmentent l’expression des molécules d’adhérence et la production des chimiokines par les cellules endothéliales. Nous avons déterminé que ces isoformes induisent la dysfonction cellulaire et contribuent au recrutement des monocytes et à leur transmigration. Nous avons également déterminé que l’expression des isoformes d’IL-32 corrèle avec la rigidité artérielle de la carotide autant chez les personnes vivant avec le VIH que dans la population générale. Ces résultats suggèrent qu’IL-32 pourrait constituer une cible thérapeutique pour atténuer l’inflammation chronique, la sénescence cellulaire et la dysfonction cellulaire associés au développement des maladies cardiovasculaires. Enfin nous nous sommes intéressés à l’utilisation des acides gras à chaine courte dans la réduction de l’inflammation des cellules endothéliales. Nous avons découvert que plusieurs acides gras à chaine courte ont le potentiel de diminuer les signes de dysfonction des cellules endothéliales comme l’expression de leurs molécules d’adhérence et leur sécrétion de cytokines et de chimiokines après stimulation par les isoformes d’IL-32β et γ.

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