Roles for PRAME in the pathogenesis and treatment of keratinocyte carcinoma and a combined EZH2 inhibitor and retinoid treatment strategy for disease management

Les carcinomes des kératinocytes (CK) sont les cancers les plus fréquents dans le monde. Il existe deux principaux types de CK : le carcinome basocellulaire (CBC) et le carcinome épidermoïde cutané (CEC). À ce jour, peu de biomarqueurs prognostiques et thérapeutiques fiables pour ces cancers sont disponibles. De plus, il existe peu d’alternatives efficaces, tolérables et abordables aux interventions chirurgicales pour gérer le CBC et le CEC. Par exemple, les rétinoïdes ont été étudiés comme traitements et agents prophylaxies contre le CK mais les mécanismes de résistance limitent leur application clinique. L’antigène PRAME (Preferentially Expressed Antigen in Melanoma) est un antigène cancer-testis (c.-a-d. uniquement exprime dans les testicules dans des conditions normales) qui estassocié à des phénotypes agressifs et à un mauvais pronostic dans plusieurs types de cancer. L’expression de PRAME dans les cellules germinales induit un mécanisme de résistance aux rétinoïdes en se liant à l’Enhancer of Zeste Homologue 2 (EZH2). Cette interaction guide EZH2 vers les éléments de réponse à l’acide rétinoïque (RARE), où EZH2 dépose la marque épigénétique H3K27me3, réprimant ainsi la transcription induite par les rétinoïdes. L’expression anormale de PRAME est observée dans un sous-ensemble de tumeurs CBC et CEC. Toutefois, les conséquences fonctionnelles et thérapeutiques de son expression ectopique dans le KC n’ont pas encore été étudiées.J’ai émis l’hypothèse que le PRAME favorise un état tumoral agressif dans les cellules CK. Son expression a été détectée dans des tumeurs CBC et CEC, ainsi que dans des lésions précancéreuses. Les tumeurs exprimant faiblement PRAME et les cellules dépourvues de PRAME étaient enrichies en signatures des gènes de différenciation des kératinocytes et de signalisation des cytokines. Inversement, la surexpression de PRAME a inhibé la différenciation épidermique dans un modèle de culture organotypique de peau en 3D, et a été corrélée avec une augmentation des signatures génétiques du développement ainsi qu’à une capacite accrue à former des colonies. J’ai également exploré le rôle de PRAME dans un mécanisme de résistance aux rétinoïdes dans les cellules du CK. L’expression de PRAME a supprimé l’activation des éléments RARE en réponse au traitement par des rétinoïdes et a modifié la réponse transcriptionnelle aux rétinoïdes. Notamment, PRAME a abrogé l’effet suppresseur de la croissance des rétinoïdes dans les cellules du CBC et du CEC. Dans les cellules du CEC, PRAME a altéré les effets anti-kératinisation des rétinoïdes, tandis que dans le CBC, PRAME a inhibé les voies de mort cellulaire induites par les rétinoïdes. Enfin, j’ai pu démontrer que la combinaison d’inhibiteurs de EZH2 grâce au rétinoïdes permettait de restaurer sélectivement l’activation des éléments RARE dans les cellules CK exprimant le PRAME, et d’induire une inhibition ciblée de la prolifération cellulaire.Cette approche a également réduit la croissance des cellules de mélanome, de carcinome épidermoïde pulmonaire et de cancer de l’ovaire.Cette étude a mis en évidence le rôle de PRAME dans la modulation des voies de différenciation des kératinocytes et de signalisation des cytokines, ainsi que dans le développement d’une résistance aux traitements rétinoïdes. Elle propose également l’utilisation combinée de rétinoïdes et d’inhibiteurs d’EZH2 pour promouvoir la sensibilité aux rétinoïdes dans des cellules exprimant le PRAME

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