Investigating pathogenic parkin catalytic domain mutants and parkin substrate selectivity
Bibliographic record
Abstract
La maladie de Parkinson est parmi les maladies neurodégénératives les plus répandues. Elle se caractérise par la perte des neurones dopaminergique dans le mésencéphale. Bien que la majorité des cas soit sporadique, environ 10% des patients ont une forme familiale de la maladie. Des mutations pathogènes de PRKN ou PINK1 cause la maladie de Parkinson à début précoce. La voie PINK1/parkin est responsable de l’élimination des mitochondries endommagées via mitophagie. PINK1 est une kinase qui régule l’activité de la E3 ligase parkin assurant que parkin ne devient actif qu’à la suite de dégâts aux mitochondries. Malgré le progrès dans les études structurales et biochimiques de parkin, deux domaines de recherche restent insuffisamment compris : la pathogénicité de certains variants de parkin et la sélectivité pour ses substrats. Ici, j’ai caractérisé deux mutations dans le domaine catalytique, T415N and P437L, et j’ai étudié l’interaction de parkin avec son substrat préféré mitofusin 2 (Mfn2) utilisant une combinaison des essais biochimiques et biophysiques avec de la modélisation par AlphaFold. Cette approche a révélé un mécanisme structural pour la perte de fonction des mutations dans le domaine catalytique de parkin, attribué à la perturbation de la liaison de l’ubiquitin. J’ai identifié une α-hélice non observée auparavant qui positionne l’ubiquitine pour le transfert de la E2 à parkin. Pour étudier la sélectivité de parkin pour ses substrats, j’ai modélisé le complexe formé par parkin activé et Mfn2 qui met en évidence des interactions importantes entre le domaine catalytique de parkin et le domaine hélical de Mfn2. J’ai ensuite conçu et purifié des constructions de Mfn2 soluble conservant les sites d’ubiquitination ce qui sera utile pour des études in vitro. Les résultats contribuent vers une meilleure compréhension de la biologie de parkin et ouvrent la voie pour le développement de nouveaux thérapeutiques
Fetched live from OpenAlex and de-inverted. Abstracts are not stored in this database: the inverted indexes are 8.6 GB of the frame’s 9.3 GB of text, and the host has 13 GB free.
How this classification was reachedexpand
Full frame machine prediction
Teacher imitationNot calibrated prevalence, not ground truth. Human validation pending. The Gemma side is a direct model label for every work in the frame, read from the title-only record. The Codex side is a classifier learned from the 10,348 direct Codex labels and calibrated to design-weighted sample rates; fields without enough sample support carry no Codex call. Candidate is the union of the two sides; consensus is their intersection. These outputs are machine_predicted_unvalidated and are not human labels.
Distilled classifier scores by category (both heads)
| Category | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Metaresearch | 0.000 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (narrow) | 0.000 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (broad) | 0.000 | 0.000 |
| Bibliometrics | 0.000 | 0.000 |
| Science and technology studies | 0.000 | 0.000 |
| Scholarly communication | 0.000 | 0.000 |
| Open science | 0.000 | 0.000 |
| Research integrity | 0.000 | 0.000 |
| Insufficient payload (model declined to judge) | 0.001 | 0.000 |
Machine scores (provisional)
The two teacher heads of the student model, read on this work. A score orders the frame for review; it never asserts a category, and the validation status ships verbatim with every row.
Baseline scores from an immature model (maturity gate not passed, 7 training rounds). Scores rank; they never assert a category.
score_only:v0-immature-baseline · verbatim from the scoring run: score_only means the number may rank works, and no category label ships from itClassification
machine, unvalidatedMachine predicted; a candidate call from one source (direct Gemma or distilled Codex), not a consensus.
How this classification was reached, model by model and score by score, is at the end of the page under "How this classification was reached".