Recherche des molécules antiparasitaires à l’interface de l’ethnopharmacologie, des sciences analytiques et de la biologie

Cette thèse est développée en 3 chapitres. Le premier chapitre décrit un travail d’ethnopharmacologie dans deux communautés de métis de l’Amazonie péruvienne. Les résultats montrent un inventaire de 46 plantes regroupées en fonction de leurs utilisations et préparations traditionnelles. Les activités in vitro contre trois parasites (Plasmodium falciparum, Leishmania donovani, Trypanosoma brucei gambiense) et leur cytotoxicité sont rapportées. Parmi toutes ces plantes Grias neuberthii (Lecythidaceae) et Costus curvibracteatus (Costaceae) ont montré une forte activité antiparasitaire, associé à une forte cytotoxicité pour C. curvibracteatus.Le deuxième chapitre décrit l’exploration, par spectrométrie de masse (SM) dans un milieu biomimétique reproduisant la vacuole digestive de Plasmodium (VDP), des liaisons intermoléculaires formé entre l’hème et des ligands. Les résultats pour des ligands de la famille des méthoxyflavones suggèrent qu’il n’existe pas de relation positive entre la stabilité de la liaison à l’hème et l’activité biologique contre deux souches de P. falciparum (3D7 et W2). Une corrélation est suggérée entre la présence d’une substitution méthoxylé en R5 de la flavone, la liaison à l’hème et l’hydrophobicité (cLogP). Cette relation peut s’expliquer en partie par l’influence des liaisons hydrogène avec le du groupe carbonyle. Des analyses d’arrimage moléculaire ont été aussi développées dans le but de comprendre les forces électrostatiques impliquées dans cette liaison. Le même type d’étude a été appliquée à des sondes fluorescentes originales dérivées de l’artémisinine (ART). La stabilité évaluée par CID montre des similitudes de comportement vis-à-vis de l’hème entre une des sonde et l’ART. La stabilité de trois sondes en différentes conditions mimant la biologie de Plasmodium a été évaluée.Le troisième chapitre détaille le développement d’une méthode de biodéréplication d’extraits bruts, en utilisant la méthodologie de liaison à l’hème par SM. La plante Piper coruscans (Piperaceae) a été utilisée pour l’application. La visualisation des adduits formés par SM a été faite de manière rapide par l’intermédiaire de réseaux moléculaires L’isolement des produits ciblés a été faite avec la chromatographie de partage liquide et chromatographie liquide préparative en un ou deux étapes. Treize molécules ont été isolées dont dix produits déjà connus dans la littérature : six flavanones, trois chalcones, un alkylamide; une indanone isolée pour la première fois comme produit naturel, et deux produits naturels nouveaux : une kavalactone et un dérivé de l’acide cinnamique. Parmi toutes ces molécules, une chalcone valide l’activité biologique de la plante et montre une liaison intermédiaire avec l’hème.

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