The role of the Prorenin Receptor in cancer progression

Les cancers de la prostate et du sein (PCa et BC) touchent chaque année le plus grand nombre d'hommes et de femmes au Canada et aux États-Unis. Le gène PTEN est l'un des gènes les plus fréquemment supprimés ou mutés dans la PCa et la BC. La protéine de la phosphatase et de l'homologue tensine (PTEN) joue un rôle essentiel dans le contrôle de la croissance cellulaire et dans la garantie du fonctionnement cellulaire non malin. La perte de PTEN entraîne des modifications dans la cellule. Les changements dans les niveaux des cibles PTEN peuvent conduire à des activités oncogènes.Au chapitre 2, nous montrons que la perte de PTEN dans les cellules PCa conduit à la régulation à la hausse du récepteur de la prorénine (PRR). La régulation du PTEN sur le PRR suggère que le PRR peut contribuer à l'activité tumorigène au début de la tumeur. Le PRR est un composant essentiel du complexe vacuolaire ATPase (V-ATPase). La V-ATPase régule le pH luminal et est également impliquée dans de nombreuses tumeurs malignes. Par conséquent, grâce à sa fonction avec le complexe V-ATPase, le PRR peut également contribuer à faciliter les actions tumorigènes. En effet, nous démontrons que le PRR est impliqué dans l'activité et la prolifération de la V-ATPase des cellules PCa. De plus, dans des échantillons de patients atteints de PCa, nous montrons que l'expression de la PRR est corrélée à la phosphorylation de l'Akt, en tant qu'indicateur de la perte de PTEN. De plus, nous démontrons que l’expression PRR tissulaire et les taux urinaires de la forme sécrétée de PRR, récepteur soluble de la prorénine (sPRR), sont corrélés au grade de Gleason. Ensemble, ces résultats impliquent le PRR pour la première fois dans l'ACP et mettent en évidence son potentiel en tant que biomarqueur de formes agressives de l'ACP.Au chapitre 3, nous nous concentrons sur le traitement de la PRR par la proprotéine convertase (PC), qui produit le facteur sPRR et un fragment nommé M8.9, ainsi que sur sa pertinence pour le PCa. Nous démontrons pour la première fois que le PC qui scinde le PRR dans le PCa est le PACE4, pas la furine. Nous démontrons en outre que PTEN régule le traitement par la médiation de PACE4 de la PRR dans les cellules PCa, ajoutant une autre nouvelle dimension de suppresseur de tumeur à la fonction de PTEN. En outre, l'inhibition spécifique de PACE4 a entraîné une diminution de l'activité de la V-ATPase. Cette observation lie le traitement de PRR à la fonction PRR avec le complexe V-ATPase. Globalement, ce chapitre élargit notre compréhension de l’angle pathologique du partenariat complexe PRR / V-ATPase.La mutation PTEN contribue à la résistance au trastuzumab dans les cas de BC enrichis en HER2 et est corrélée à des taux de survie médiocres. Fait intéressant, il a été démontré que l’inhibition du complexe V-ATPase surmonte la résistance au trastuzumab et limite la prolifération des cellules BC. Par conséquent, le PRR, en tant que facteur régulé par le PTEN et en tant que protéine accessoire essentielle du complexe V-ATPase, est également impliqué dans la BC. En conséquence, le chapitre 4 se concentre sur l’étude du rôle de la PRR en BC. En effet, nous montrons ici que PTEN régule la PRR en BC et que cette régulation est liée à la fonction de la PRR dans l'activité de la V-ATPase. Sur des échantillons de patients BC, nous démontrons que la surexpression de PRR est spécifique aux cellules épithéliales de BC et que les taux de sPRR sont élevés dans le sang des patients BC. En outre, les niveaux de sPRR sont en corrélation positive avec le volume de la tumeur chez les patients enrichis en HER2.En résumé, cette thèse demande une compréhension différente du rôle du PRR en pathologie. Notre travail vise à traduire ce rôle en stratégies utiles sur le plan clinique, susceptibles d'améliorer le diagnostic et le pronostic de la PCa et de la BC

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