Identification of genetic and molecular events specific to pediatric gliomas and involved in gliomagenesis

Chez les enfants atteints de cancer, les tumeurs cérébrales représentent la première cause de mortalité et de morbidité. Au Canada, près de 44% d'entre elles sont des astrocytomes. Quel que soit leur grade, ces tumeurs sont majoritairement délétères pour les enfants atteints. Les tumeurs de bas grade peuvent altérer de manière significative le développement sensoriel et cognitif de patients souvent très jeunes, alors que les enfants atteints d'un astrocytome de haut grade ont une survie globale variant entre 10%-30% à cinq ans. À la différence des astrocytomes de l'adulte, il existe peu de données génétiques et moléculaires sur les mécanismes du développement des astrocytomes pédiatriques. L'objectif principal de l'étude présentée dans cette thèse est de caractériser sur le plan génétique et moléculaire la pathogénèse des astrocytomes pédiatriques de haut grade (pHGA) et de bas grade (pLGA). Tout d'abord, nous avons décrit le génome des pHGA en utilisant une puce de polymorphismes d'un seul nucléotide (SNP), qui détecte les variations génétiques en termes de nombre de copie chromosomique. L'analyse des données montrent que les tumeurs pédiatriques présentent un taux élevé de perte d'hétérozygotie, alors que les amplifications et délétions sont des événements rares. De plus, la plupart des altérations chromosomiques détectées chez les pHGA sont différentes de celles décrites chez leurs homologues adultes. Cette étude a été la première à caractériser le profil génomique des pHGA avec la puce SNP. Dans un deuxième temps, en utilisant la même technique, nous avons identifié et caractérisé une duplication en tandem sur le chromosome 7q34, récurrente dans un sous-groupe de pLGA. Cette duplication produit un gène de fusion entre deux gènes adjacents: KIAA1549 and BRAF. Dans notre cohorte de pLGA, nous avons établi que cette duplication est spécifique aux astrocytomes pilocytaires (JPA) de l'enfant alors qu'elle est rare chez les autres tumeurs cérébrales de bas grade. De plus, cette duplication est prédominante dans les tumeurs pilocytaires du cervelet. Dans la dernière partie de cette thèse, en utilisant des modèles in vivo et in vitro de JPA, nous avons démontré que plusieurs marqueurs de sénescence sont surexprimés, suggérant une activation du programme de sénescence induite par l'oncogène (OIS) dans les cellules tumorales. Ces deux dernières études montrent que le gène de fusion BRAF est un marqueur des JPA. De plus, son activation constitutive, en induisant le phénomène d'OIS pourrait expliquer l'évolution spontanée des JPA vers l'arrêt de croissance tumorale. En conclusion, ces études ont mis en évidence de nouvelles altérations chromosomiques spécifiques aux pHGA et aux pLGA, contribuant à élargir notre connaissance des mécanismes moléculaires impliqués dans le développement de ces tumeurs.

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