HDL biogenesis and function: relevance to atherosclerotic vascular disease prevention and novel therapies

L'athérosclérose est la cause la plus fréquente d'accidents vasculaires cérébraux ou l'infarctus du myocarde au Canada et dans le monde. De fortes évidences épidémiologiques supportent le cholestérol lie aux lipoprotéines de haute densité (C-HDL) comme facteur de risque indépendant de la maladie coronarienne athéroscléreuse (MCAS). Cependant, ce paradigme n'est pas supporté par les études de randomisation Mendéliennes. La complexité des fonctions des HDL rend pour le moins très difficile le développement d'un test de mesure. Nous croyons qu'une meilleure compréhension des fonctions anti-athérogènes des particules HDL comme cible thérapeutique, y compris leur rôle dans le transport inverse du cholestérol, permettra d'avoir un nouvel aperçu sur de nouveaux traitements des maladies cardiovasculaires. Cette thèse se compose de cinq études liées entre eux avec le thème central concentrée sur la physiologie des particules HDL. Tout d'abord, dans trois revues dont deux comme ''auteur invité'', nous avons la controverse des thérapies basées sur le niveau du C-HDL (torcetrapib, dalcetrapib, evacetrapib et niacine). Nous avons mis en évidence le paradigme basé sur la fonction des HDL pour comprendre l'équilibre clinique actuel et la neutralité du bénéfice clinique des thérapies visant à élever le C-HDL. Nous avons montré que la mesure du C-HDL est une mesure imparfaite de la fonctionnalité des HDL et donc un prédicteur inadéquat du risque. Deuxièmement, nous avons développé un test d'efflux de cholestérol pour étudier la biogénèse et fonction des HDL. Nous avons établi plus de standardisation à ce test et démontré comment optimiser des divers écueils dans le protocole expérimental afin de rationaliser toutes les mesures et d'éviter toute incompatibilité dans la comparaison des données. En troisième lieu, nous avons évalué deux nouveaux peptides de 26-acides aminés (ATI-5261) et (CS-6253) conçu à partir de la séquence carboxyle-terminale de l'apoE, dans leur capacité à imiter le rôle de l'apolipoprotein A-I (apoA-I) dans le transport inverse de cholesterol in vitro et ex vivo. Quatrièmement, nous avons confirmé le rôle du transporteur ABCA1 dans la formation de microparticules (MPs) au cours de la biogenèse des HDL dans diverses cellules. Ces MPs transportent du cholesterol. Cinquièmement, dans une étude transrationnelle, nous avons examiné la capacité des HDL dans l'efflux de cholesterol dans le syndrome coronarien aigue et les malades avec l'athérosclérose carotidienne. Nous avons montré que la fonction HDL dans l'efflux de cholesterol est inversement associée à la sténose carotidienne tel qu'exprimées par l'épaisseur de l'intima et à la maladie cardiovasculaire indépendamment de C-HDL.En résumé, ce travail a contribué au développement préclinique de nouveaux apoA-I mimétiques qui modulent la fonction des HDL. Il a mis en lumière de nouvelles méthodes régissant l'efflux de cholestérol par les HDL. Nous croyons que le rôle et la biogenèse des HDL sont des cibles thérapeutiques de grande importance pour développer et tester des nouvelles thérapies. Cependant, il reste à déterminer si la fonction améliorée des HDL réduira le risque résiduel de MCAS là où les thérapies basées sur le C-HDL n'ont pas parvenues pas à empêcher. Enfin, cela permet de mieux évaluer le potentiel thérapeutique permettant de moduler la fonction HDL dans la prévention ou le traitement d'athérosclérose. Enfin, il y a un intérêt considérable en exploitant la puissance des particules HDL pour inverser l'athérosclérose et de prévenir ou de traiter des événements vasculaires.

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