An evaluation of adiponectin and adiponectin receptors 1 and 2 in monocytes and macrophages: mechanistic insights into carotid atherosclerotic plaque instability

Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) ischémiques sont une cause majeure de morbidité et de mortalité au Canada et dans le monde. L'une des principales causes des AVC ischémiques est la rupture de plaques d'athérome carotidiennes instables, qui sont largement caractérisées par une réponse inflammatoire chronique et un noyau nécrotique riche en lipides. Les macrophages jouent un rôle essentiel dans le développement et la progression de la maladie athéroscléreuse, où les macrophages de type M1 et M2 représentent les extrêmes du spectre de polarisation. En effet, en réponse à des stimuli inflammatoires et lipidiques, les macrophages peuvent adapter un phénotype de type M1, caractérisé par une augmentation des médiateurs pro-inflammatoires et du métabolisme glycolytique, ou un phénotype de type M2 défini par une plus grande sécrétion de facteurs anti-inflammatoires et un métabolisme de phosphorylation oxydative. Les monocytes circulants sont des précurseurs essentiels des macrophages de la plaque et jouent donc un rôle dans la définition du phénotype et de la fonction des macrophages descendants. En outre, il existe des différences entre les sexes dans l'athérosclérose carotidienne, où les hommes sont susceptibles de présenter des plaques avec des caractéristiques histologiques plus instables que les femmes.Les récepteurs de l'adiponectine (AdipoR)1 et AdipoR2 sont les principaux récepteurs de leur ligand naturel, l'adiponectine, qui sont exprimés de manière ubiquitaire et particulièrement abondants dans les monocytes et les macrophages par rapport à d'autres cellules immunitaires. Nos travaux antérieurs ont démontré une réduction significative de l'expression du gène AdipoR2 et de sa molécule de signalisation en aval, le récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR)-alpha, des niveaux de gènes AdipoR1 inchangés et des niveaux de protéines d'adiponectine plus élevés dans les plaques carotidiennes humaines instables par rapport aux plaques carotidiennes stables; ces résultats proviennent de notre grande biobanque d'échantillons sanguins préopératoires et d'échantillons de plaques carotidiennes obtenus auprès d'hommes et de femmes ayant subi une endartériectomie carotidienne et ont motivé les recherches présentées dans cette thèse. Ainsi, nous avons réalisé une évaluation complète de l'adiponectine et de ses récepteurs dans les macrophages et les monocytes et de leur impact biologique sur l'instabilité de la plaque d'athérosclérose carotidienne. Afin d’accomplir ce but, nous avons utilisé une combinaison d'approches in vitro et ex vivo pour étudier: (1) les liens mécaniques entre l'ARNm AdipoR2 régulé à la baisse et l'instabilité de la plaque dans un modèle de cellules monocytaires Tamm-Horsfall protéine 1 (THP-1), (2) les profils d'expression génique AdipoR dans les monocytes circulants obtenus à partir d'hommes et de femmes atteints d'athérosclérose carotidienne sévère et leur relation avec les caractéristiques intraplaques, et (3) le gène AdipoR et les profils de sécrétion de l'inflammation dans les macrophages dérivés de monocytes (MDMs) obtenus à partir d'hommes et de femmes présentant des facteurs de risque cardiovasculaire (CV) et sans athérosclérose declarée. Tout d'abord, nos résultats ont démontré que le knockdown de l'AdipoR2 par ARNsi dans les MDMs THP-1 traitées par l'adiponectine produisait un profil de sécrétion pro-inflammatoire reflété par des ratios élevés de chimiokines et cytokines pro- et anti-inflammatoires, et, de plus, qu’elles étaient stimulées par le métabolisme glycolytique. L'activation aberrante des macrophages est une caractéristique clé de la déstabilisation de la plaque, et l'altération de la signalisation adiponectine-AdipoR2 peut donc être partiellement à l'origine de l'instabilité de la plaque en produisant un phénotype de type M1. Deuxièmement, en tirant parti de notre vaste biobanque, nous avons démontré que l'expression du gène AdipoR2 était significativement réduite dans les monocytes circulants d'hommes présentant des plaques carotidiennes instables par rapport à des plaques stables, tandis que les niveaux du gène AdipoR1 restaient inchangés. Chez les hommes présentant des plaques instables, une diminution progressive de l'ARNm de l'AdipoR2 monocytaire a été observée avec l'augmentation des grades d'instabilité de la plaque pour de nombreuses caractéristiques histologiques, notamment la taille du noyau lipidique, l'abondance des cellules inflammatoires, des nouveaux vaisseaux, et des cellules infiltrant la chape fibreuse. Par contre, les niveaux de gènes AdipoR1 et AdipoR2 dans les cellules monocytaires étaient similaires chez les femmes, quelle que soit la stabilité de la plaque. Enfin, nous avons déterminé que la signalisation AdipoR2-PPAR-alpha était altérée dans les MDMs traitées à l'adiponectine provenant d'hommes présentant des facteurs de risque CV, associée à un un profil de sécrétion inflammatoire hétérogène, ressemblant à un environnement de type M1. Cela a permis d'élucider le fait qu'une signature immunitaire du gène AdipoR2 diminuée est observée dans des conditions qui précèdent généralement l'accumulation de la plaque. Chez les femmes, l'adiponectine a augmenté l'expression du gène AdipoR1, mais n'a pas modifié l'ARNm d'AdipoR2 et de PPAR-alpha.En conclusion, nos résultats suggèrent que (1) une signalisation adiponectine-AdipoR2 déficiente dans les MDMs perpétue une signature pro-inflammatoire, (2) une expression génétique AdipoR2 réduite dans les monocytes circulants est liée à l'instabilité de la plaque chez les hommes et (3) une signalisation adiponectine-AdipoR2 déficiente et une pro-inflammation dans les MDMs persistent chez les hommes présentant des facteurs de risque de maladie CV et sans athérosclérose declarée. À cette fin, les hommes pourraient être prédisposés à une diminution de l'expression du gène AdipoR2 dans les monocytes circulants, ce qui confirmerait que le « sang vulnérable » conduit à la « plaque vulnérable ». Dans l'ensemble, nos nouvelles contributions mettent en lumière les conséquences d'une diminution de l'AdipoR2 et peuvent donc constituer un tremplin vers la découverte de thérapies axées sur l'AdipoR2 qui visent à induire un phénotype anti-inflammatoire, à promouvoir la stabilisation de la plaque et, ultimement, contribuer à réduire le risque des AVC ischémiques

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