Treatment Considerations and Prescribing Issues for Obese Children with Asthma

"Contexte : Le surpoids et l'obésité représentent des facteurs de risque importants indicatifs d'un pauvre contrôle des symptômes et de l’exacerbation de l'asthme infantile. Bien que les patients avec une obésité ou un surpoids souffrant d’asthme semblent être caractérisés par un processus pathologique différent qui engendre un phénotype distinct, les lignes directrices nationales et internationales continuent à recommander une approche thérapeutique uniforme pour ce groupe de patients vulnérables. Ceci est possiblement dû au fait qu’il est difficile de conclure si les taux de morbidité plus élevés associés au phénotype obésité-asthme chez les enfants sont dus à une réponse sous-optimale aux thérapies de corticostéroïde par inhalation (CSI) conventionnelles, à l’inobservance du traitement ou à d'autres facteurs de confusion. Visée et objectifs précis : La visée de ma thèse était d'étudier l'incidence du statut pondéral sur les facteurs associés au traitement qui peuvent provoquer une augmentation du risque de l’incapacité de la prise en charge et (ou) de l’exacerbation de l’asthme chez les enfants qui en souffrent, au moyen de nouvelles méthodes d'inférence causale. Plus précisément, j'ai évalué si le statut pondéral élevé : i) a modifié la réponse à de différentes stratégies de traitement d'entretien de l'asthme, selon les traitements de l’étape 2 (premier manuscrit) et de l’étape 3 (deuxième manuscrit), recommandés à travers les lignes directrices sur l'asthme infantile; et (ii) était associé à l’inobservance des médicaments contre l'asthme (troisième manuscrit). D'un point de vue méthodologique, une méthode de correction à biais réduit a également été développée afin de traiter les problèmes d'analyse rencontrés lors de l'estimation des effets totaux sur l'échelle du rapport de risque (RR) (quatrième manuscrit). Méthodes : Dans cette thèse, une cohorte historique d'enfants souffrant d’asthme diagnostiqué par un médecin, traitée au Centre de l’asthme de l'Hôpital de Montréal pour enfants entre janvier 2000 et décembre 2007, a été créée en reliant des données cliniques aux bases de données administratives en santé et relatives aux ordonnances. Les enfants atteints de fibrose kystique, de dysplasie bronchopulmonaire et ceux qui ne sont pas couverts par le régime public d'assurance-médicaments ou qui se sont fait prescrire des corticostéroïdes oraux comme traitement d’entretien de l'asthme lors de la consultation initiale au Centre de l'asthme ont été exclus. Dans le premier manuscrit étaient inclus les enfants qui étaient considérés comme des utilisateurs par cas ou des utilisateurs prévalents des traitements d’entretien de l'étape 2, c'est-à-dire des monothérapies à faible dose de CSI ou d'antagonistes des récepteurs des leucotriènes (ARLT). L’utilisation par cas a été définie comme étant un traitement sans ordonnance relativement aux traitements de l'étape 2 prescrits lors de la consultation initiale au cours d'une période rétrospective de six mois. Les utilisateurs prévalents ont été définis comme étant des personnes qui continuaient leur traitement prescrit de l’étape 2, c'est-à- dire ceux avec des ordonnances relatives à leur traitement respectif de l’étape 2 pendant la période rétrospective. Dans le deuxième manuscrit, l'entrée de la cohorte a été définie par le début des traitements d’entretien de l'étape 3 (aucune ordonnance de traitement prescrit de l’étape 3 pendant une période rétrospective de trois mois), à savoir des CSI à dose moyenne ou élevée combinés à des ARLT ou des bêta2-agonistes à longue durée d’action (BALA), lors de la consultation initiale. Dans le troisième manuscrit, tous les enfants considérés comme étant des initiateurs de CSI à faible dose, de monothérapie par ARLT, de CSI à dose moyenne ou élevée, ou des traitements combinés de CSI (CSI / BALA ou CSI / ARLT) étaient inclus (en se fondant sur une période rétrospective de six mois). Le statut pondéral a été mesuré en utilisant des percentiles de l'indice de masse corporelle (IMC) propres à l'âge et au sexe de la personne (continus et catégorisés) et les expositions au traitement de l'asthme ont été mises à jour pendant le suivi. Dans les premier et deuxième manuscrits, la réponse sous-optimale aux traitements était définie comme un paramètre composite ayant l'un des éléments suivants au cours de la période de suivi : i) réception de corticostéroïdes oraux, ii) visite pour soins actifs imprévue (en consultation ou au service d’urgence), ou iii) admission à l'hôpital en raison d'une exacerbation de l'asthme. Dans le premier manuscrit, la preuve d'un renforcement du traitement a également été incluse dans le résultat composite. Des modèles de Cox structurels marginaux ont été utilisés pour répondre aux défis analytiques propres à chaque question de recherche et les mesures de modification des effets ont été calculées par rapport à l'additif (excès de risque relatif en raison de l'interaction) et aux échelles multiplicatives (test du rapport des vraisemblances). Dans le troisième manuscrit, un modèle d’équations d’estimation généralisées (EEG) de Poisson modifié a été employé pour estimer le risque de statut d’inobservance principale (aucune preuve d’ordonnance pendant une période de suivi de six mois) et d’inobservance secondaire (proportion de jours pendant lesquels un traitement est prescrit couverts qui est inférieure à 50 %). Le quatrième manuscrit fournit une explication détaillée des défis analytiques rencontrés lors de l'estimation des effets totaux sur l'échelle du rapport de risque générés à partir du modèle de Cox, tout en proposant une solution pondérée pour résoudre les problèmes engendrés par des diagrammes de cause. Résultats : Dans le premier manuscrit, il paraît y avoir une tendance à un risque accru de l’incapacité de la prise en charge de la part des consommateurs occasionnels et prévalents ayant un IMC élevé d’une monothérapie d'entretien de CSI à faible dose et d’ARLT. Bien que le traitement de CSI à faible dose s’est révélé plus efficace que les ARLT dans les enfants ayant un poids normal, les résultats suggèrent une réponse différentielle aux traitements d'entretien de l'étape 2 par statut pondéral sur l'échelle multiplicative (RR) avec les ARLT atteignant une efficacité maximale grâce à des percentiles d'IMC plus élevés. Dans le deuxième manuscrit, l'obésité (IMC inférieure au 97e percentile) s'est avérée être un élément déterminant de la période pendant laquelle le patient ne présente aucune exacerbation parmi ceux qui ont entrepris les traitements de l'étape 3. Bien que l'évaluation de la modification des effets du traitement par le statut pondéral sur les échelles d’additif (probabilité de danger) et multiplicative (RR) ne s’est pas avérée significative d’un point de vue statistique, les courbes de survie marginales ont démontré une réaction favorable au traitement combiné de CSI par rapport à une monothérapie de CSI à dose plus élevée chez les enfants obèses par rapport aux enfants non- obèses. Dans le troisième manuscrit, le statut pondéral (le percentile d’IMC) et l'excès de poids (IMC supérieur au 85e percentile) étaient associés à une inobservance principale chez les personnes auxquelles ont initialement été prescrites des CSI à faible dose et à une inobservance secondaire chez les personnes qui entreprennent un traitement combiné de CSI à dose moyenne ou élevée. Conclusions : Collectivement, cet exposé illustre les mécanismes potentiels qui peuvent contribuer à une morbidité plus élevée qui est associée à un statut pondéral élevé chez les enfants souffrant d’asthme. Tout d'abord, l'observation que la monothérapie par ARLT a généré une réponse maximale chez les enfants ayant des percentiles d'IMC élevés peut refléter la contribution de d'autres voies inflammatoires ou mécanistes au phénotype de l'asthme de ces enfants avec une légère gravité. Deuxièmement, le traitement de CSI combiné avec les ARLT ou les BALA semble offrir un avantage supplémentaire en termes de prolongation de la période pendant laquelle le patient ne présente aucune exacerbation comparativement à une monothérapie de CSI à dose moyenne ou élevée chez les enfants obèses par rapport aux enfants non-obèses souffrant d'asthme. Cela pourrait indiquer que les enfants obèses souffrant de formes d’asthme plus sévères peuvent avoir tendance à résister à des doses plus élevées de CSI et qu’une thérapie d’appoint d’ARLT ou de BALA peut aider à cibler d'autres processus pathologiques potentiels des voies respiratoires exacerbant les symptômes de l'asthme, tel que l'hyperréactivité bronchique. Enfin, un statut pondéral plus élevé était associé à l’inobservance des médicaments pour traiter l’asthme, ce qui peut être le résultat de l'inefficacité perçue du traitement, de facteurs socioéconomiques pouvant avoir causé une confusion résiduelle, la formulation de fausses idées relativement aux effets secondaires ou des comorbidités psychosociales liées au poids. La relation entre l'obésité et l'asthme est multifactorielle et de plus amples recherches sont nécessaires afin de permettre une meilleure compréhension des facteurs biologiques à l'origine de ce phénotype dont le traitement est complexe. En attendant, et mise à part la recommandation d’une perte de poids, les pédiatres examinateurs, les médecins de premiers recours et les pneumologues doivent tenir compte de l’inobservance du traitement comme éventuel problème de prise en charge sous-jacent ainsi que le traitement combiné de CSI comme option de traitement potentiellement favorable pour les enfants obèses souffrant d’asthme plus sévère."@fre

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