Computer-guided drug discovery: application to the discovery of inhibitors targeting prolyl oligopeptidase and fibroblast activation protein-alpha

Le cancer est une maladie qui affectera 50% des canadiens au cours de leur vie. Bien que plusieurs cibles biologiques soient liées au cancer et à ses causes, le focus de cette dissertation sera deux sérine protéases liées aux cancers épithéliaux: la prolyl oligopeptidase (POP) et la protéine d'activation des fibroblastes (FAP), liées respectivement à l'angiogenèse et la croissance des tumeurs. Les recherches décrites dans cette thèse ont été conduites en utilisant la plateforme Forecaster développée par le groupe de recherche du Professeur Moitessier. Forecaster a permis la découverte d'inhibiteurs doubles réversibles et covalents ciblant POP et FAP par l'exécution de criblages virtuels et d’amarrage moléculaire.Dans le passé, notre groupe de recherche s’est concentré sur les inhibiteurs sélectifs ciblant POP pour son rôle dans les maladies d’Alzheimer et de Parkinson. En raison des liens récents entre POP et FAP et les cancers épithéliaux, qui représentent 90% des cancers chez les adultes, notre vision a changé pour un mode d’'inhibition double. Il a été démontrée que l'inhibition simultanée de POP et FAP empêchait la croissance et l'expansion tumorale et avait un effet synergétique in vivo.Dans cette dissertation, nous explorerons plusieurs méthodologies pour l’obtention d’inhibiteurs puissants. Nous commencerons avec une étude qui intégrera des méthodes en chimie médicinale, biophysique et chimie informatique dont le but sera de déterminer le meilleur électrophile pour cibler POP et FAP simultanément. Notre étude collaborative nous a amené à la conclusion que les acides et les esters boroniques étaient les électrophiles idéaux en fonction de leur réactivité et de leur temps de résidence dans le site actif des protéines. Nous explorerons de plus près les acides et les esters boroniques dans l'introduction de cette thèse. Ensuite, l'optimisation virtuelle par amarrage moléculaire suivie d’une étude des relations structure-activité nous amenera à la découverte d’inhibiteurs sélectifs pour POP, exhibant une puissance nanomolaire et accessibles par une synthèse en seulement deux étapes. Une nouvelle étude utilisant l'amarrage moléculaire pour la conception d’inhibiteurs peptidomimétiques et du développement de leur synthèses a mené à notre premier inhibiteur double et bicyclique exhibant une puissance nanomolaire et qui démontre une amélioration par rapport à un composé ayant échoué à des essais cliniques en Phase III. Présentement, nous développons cette molécule avec l'espoir de commencer des tests précliniques. Cette étude en particulier nous a donné l'opportunité d'explorer un mécanisme réactionnel très complexe au cours de sa synthèse. Enfin, un criblage virtuel compréhensif nous a amené à la découverte d'un squelette bicyclique muni d'un ester borinique avec des prédictions in silico très prometteuses. Nous complétons présentement la synthèse de cet inhibiteur double potentiel. Jusqu'ici, nos composés les plus prometteurs sont évalués dans des essais cellulaires par collaborateurs . Notre but actuel est de suivre ces composés et de continuer à appliquer nos méthodes efficaces pour la découverte de nouveaux composés prometteurs

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