Insulin-like growth factor binding protein-2 and osteopontin in at-risk individuals with a parental history of Alzheimer’s disease and in autopsy-confirmed Alzheimer brains

IntroductionLes changements cérébraux associés à la maladie d’Alzheimer (MA) commencent jusqu’à 20 ans ou plus avant l’apparition des symptômes. Malheureusement, les outils de dépistage actuels ne peuvent pas identifier les individus présymptomatiques avec une certitude absolue. De plus, les traitements visant à modifier la progression de la MA ralentissent modestement la progression de la maladie chez les individus symptomatiques. Donc, il a été suggéré que ces traitements sont administrés aux patients trop tard dans la maladie. D’autre part, la période présymptomatique offre une excellente fenêtre d’opportunité pour identifier les individus les plus vulnérables, démêler les mécanismes moléculaires impliqués dans la MA, et développer des traitements visant à retarder et/ou prévenir la MA. Par conséquent, nous avons été incités à rechercher des protéines candidates qui pourraient aider à identifier les individus présymptomatiques avec plus de précision et potentiellement servir de cibles thérapeutiques.MéthodesNous avons recruté des participants présymptomatiques (60 + ans) ayant un parent (ou plusieurs frères et sœurs) atteint(s) de la MA sporadique, qui montrent un risque accru de développer la MA. Nous avons analysé le liquide céphalo-rachidien (LCR) des participants de la cohorte PREVENT-AD, afin de détecter les changements biochimiques pertinents qui se produisent dans le cerveau. Nous avons étudié deux protéines dans le LCR, notamment, le facteur de liaison insulinique analogue de type 2 (IGFBP2) et osteopontine (OPN), qui sont impliquées dans la signalisation de l’insuline et l’inflammation cérébrale – deux aspects critiques de la MA. Nous avons examiné la relation qui existe entre ces protéines et les changements cognitifs, les biomarqueurs de la MA, et la structure tridimensionnelle cérébrale. Pour confirmer nos résultats, nous avons ensuite analysé les données d’une cohorte indépendante et bien caractérisée (la cohorte ADNI-1), composée d’individus non affectés sur le plan cognitif ainsi que d’individus atteints de troubles cognitifs légers. Enfin, nous avons examiné IGFBP2 et OPN dans un échantillon important de cerveaux Alzheimer dont la pathologie fut confirmée par autopsie et, de cerveaux témoins appariés pour l’âge, qui proviennent d’un isolat populationnel génétique unique de l’Est du Canada (la cohorte QFP). RésultatsNos résultats suggèrent que IGFBP2 est augmentée dans le cerveau des individus présymptomatiques de la cohorte PREVENT-AD, et est associée à un déclin longitudinal de la mémoire et des capacités visuospatiales. De plus, des analyses de neuroimagerie ont révélé que IGFBP2 est fortement liée à l’atrophie de plusieurs régions cérébrales vulnérables à la pathologie précoce de la MA, telles que les régions corticales entorhinale, piriforme, temporale inferieure et temporale moyenne. Dans la cohorte ADNI-1, l’IGFBP2 était élevée dans le LCR et plasma des individus présentant des taux anormaux de beta-amyloïde 42 (Aβ42) et de tau total (t-tau) dans le LCR (LCR Aβ(+)/t-tau(+)). De plus, l’IGFBP2 plasmatique était associée à un taux de conversion accéléré vers la MA. Enfin, utilisant des cerveaux autopsiés de la cohorte QFP, nous avons observé des réductions dans les niveaux d’ARNm de IGFBP2 dans le cortex frontal des patients Alzheimer. Cependant, les niveaux de protéine corticale de IGFBP2 ne différaient pas entre les cerveaux Alzheimer et ceux des témoins.Dans notre deuxième étude, OPN présentait une relation bidirectionnelle avec les différents stades de la pathologie de la MA - chez les participants PREVENT-AD. En outre, l’imagerie par tomographie par émission de positrons a révélé que l’OPN est associée à un dépôt de la protéine tau dans les régions cérébrales sensibles à une pathologie précoce - telles que le cortex entorhinal, le gyrus fusiforme et le gyrus lingual. Des analyses subséquentes de neuroimagerie ont révélé que l’OPN est associée à une réduction du volume ventriculaire cérébral. Dans la cohorte ADNI-1, l’OPN était élevée dans le LCR chez les individus considérés positifs à la Aβ(+)/t-tau(+) dans le LCR. De plus, les niveaux élevés d’OPN étaient associés à un taux prononcé de conversion vers la MA. Enfin, dans la cohorte QFP, les niveaux d’ARNm et de protéines cérébrales de OPN étaient augmentés dans le cortex frontal des cerveaux Alzheimer comparés aux sujets témoins autopsiés. ConclusionIGFBP2 et OPN peuvent être considérées comme des marqueurs précieux permettant d’identifier les personnes présymptomatiques et peuvent faciliter le dépistage précoce des sujets à recruter pour les essais cliniques visant à ralentir ou même prévenir la MA. Enfin, le présent travail met en lumière l’importance de la signalisation insulinique et de la neuroinflammation dans la MA. Nous espérons susciter l’intérêt de thérapies ciblant IGFBP2 et/ou OPN visant spécifiquement le stade présymptomatique de la MA

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