Mutations in fibrillin‐1 leading to classical and neonatal Marfan syndrome cause differential protease susceptibilities and protein function
Notice bibliographique
Résumé
Fibrillin‐1 constitutes the backbone of extracellular matrix microfibrils, which are crucial for regulating elastic fiber biogenesis and TGF‐beta bioavailability. Mutations in fibrillin‐1 give rise to the Marfan syndrome (MFS) characterized by vascular, skeletal and ocular symptoms. To investigate molecular consequences of mutations causing severe neonatal or the milder classical form of MFS, point mutations from each group were introduced in recombinant human fibrillin‐1 fragments. Proteolytic susceptibility was probed with physiological and non‐physiological proteases. The mutant proteins harboring neonatal mutations were typically more susceptible to proteolytic cleavage than those with classic mutations. The cleavage sites were found both in close proximity and distant to the mutations, indicating structural changes and the exposure of cryptic cleavage sites. The group of neonatal mutations more severely affected the ability of fibrillin‐1 to interact with heparin/heparan sulfate, which plays a role in microfibril assembly. Fibroblasts attached less efficiently to the neonatal as compared to the classical mutant proteins. These results suggest new molecular pathogenetic concepts for MFS. In most cases the neonatal mutations resulted in more severe effects, and the biochemical variability correlates with the clinical variability observed in MFS. The work was funded by the Canadian CIHR.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».